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.2017年12月;143(6):671-683.
doi:10.1111/jnc.14152。 Epub 2017年9月22日。

zeste同源物2(EZH2)网络的端粒酶逆转录酶(TERT)增强子调节胶质母细胞瘤的脂质代谢和DNA损伤反应

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zeste同源物2(EZH2)网络的端粒酶逆转录酶(TERT)增强子调节胶质母细胞瘤的脂质代谢和DNA损伤反应

法希姆·艾哈迈德等。 神经化学杂志. 2017年12月.
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摘要

在含有端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变的胶质瘤中观察到zeste同源物2增强子(EZH2)(组蛋白H3K27甲基转移酶)的高表达。鉴于已知TERT和EZH2参与胶质瘤进展,研究了两者之间的相关性及其随后参与的代谢规划。通过药物或基因操作抑制人类端粒酶逆转录酶不仅降低了EZH2的表达,而且(i)消除了FASN水平,(ii)减少了从头开始的脂肪酸积累,以及(iii)增加了共济失调-扩张突变(ATM)磷酸化水平。相反,siRNA-介导的EZH2基因敲除后TERT和FASN水平降低表明TERT和EZH2.之间存在正相关。有趣的是,ATM激酶抑制剂挽救了TERT抑制介导的FASN和EZH2水平下降。重要的是,TERT启动子突变肿瘤表现出更大的微卫星不稳定性、FASN水平升高和脂质积聚。与体外研究结果一致,在异型异种移植性胶质瘤小鼠模型中,通过costunolide对TERT的药物抑制可减少脂质积聚并提高ATM的表达。通过将TERT-EZH2网络作为代谢失调的驱动因素,我们的研究结果强调了TERT在胶质母细胞瘤的代谢重编程和DNA损伤反应中的非规范但独特的作用。

关键词:ATM;FASN;微星;TERT(地形);EZH2。

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