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.2017年8月22日；7(1):9079.
doi:10.1038/s41598-017-06300-1。

治疗胎盘预防妊娠缺氧对胎儿大脑发育的不良影响

汤姆·菲利普斯 1, 汉娜·斯科特 1, 大卫·A·梅纳萨 1, 阿什利·比格内尔 1, 阿曼·苏德 1, 裘德·莫顿 2, 赤木隆美 三 4, 科基·阿祖玛 三, 马克·罗杰斯 5, 凯瑟琳·吉尔摩 1, 加雷思·英曼 6, 西蒙·格兰特 7, 叶林忠 8, Mais M Aljunaidy公司 2, 克里斯蒂·林恩·库克 2, 布鲁诺·斯坦克劳斯 9, 安德鲁·波克林顿 10, 安吉拉·洛根 11, 加文·P·科莱特 12, 海伦娜·坎普 13, 彼得·霍尔曼斯 10, 迈克尔·P·墨菲 11, 都铎A富尔加 9, 安德鲁·科尼 14, 明石三菱 三 4, 桑德拉·T·戴维奇 2 15, C Patrick案例 16
附属公司

治疗胎盘预防妊娠缺氧对胎儿大脑发育的不良影响

汤姆·菲利普斯等。 科学代表. .

摘要

一些神经精神疾病，包括精神分裂症，可能起源于胎儿发育期间，妊娠期缺氧和胎盘氧化应激。在这里，我们研究了妊娠期缺氧是否会促进胎盘损伤性分泌物影响胎儿发育，以及以线粒体为靶点的抗氧化剂MitoQ是否可以预防这种情况。妊娠期低氧导致出生体重降低和年轻成年后代大脑的变化，与人类神经精神疾病相似。将培养的神经元暴露于胎儿血浆或胎盘分泌物或暴露于氧合改变的模型滋养层屏障的分泌物中，会引起类似的形态学变化。分泌物和血浆中含有改变的microRNA，其靶点与胎儿大脑和人类精神分裂症基因表达的变化有关。体内和体外的分子和形态变化可通过单剂量的与纳米粒子结合的MitoQ来阻止，这表明MitoQ可在胎盘中定位和防止氧化应激，但在胎儿中不起作用。我们建议可能开发针对胎盘而非胎儿的预防性治疗，以降低晚年患精神疾病的风险。

PubMed免责声明

利益冲突声明

H.S.为Placentum Ltd.提供咨询，MPM为Antipodean Pharmaceuticals Inc.提供咨询。所有其他作者均声明无竞争性财务利益。

数字

图1
图1
MitoQ-NP的特征。(一)双层BeWo屏障的共焦图像24 涂抹2后h mg/mL荧光NP（绿色）至屏障顶部。紧密连接蛋白ZO-1标记为红色，细胞核标记为蓝色。比例尺 = 10微米。(b条)在双层BeWo屏障下方的组织培养基中检测到的荧光水平高达24 在屏障顶部施用不同剂量的NP后h(n个 = 2). ***第页 < 0.001，由确定邮递-hoc（特别）采用Bonferroni校正的单向方差分析进行多重比较。
图2
图2
MitoQ-NPs对大鼠的影响体内. (一)出生体重（左上角；n个 = 6胎），胎盘重量（右上角；n个 = 6窝）和P30体重（底部；n个 = 24个个体）的后代暴露于母亲的常压M（21%）或缺氧M（11%），在母亲给药盐水或MitoQ-NP之前。(b条)母体注射生理盐水或荧光NP（绿色）后，GD16时大鼠胎盘迷路、胎儿皮质和胎儿肝脏的共焦图像，用DAPI（蓝色）、比例尺进行复染 = 100微米。(c（c）)光镜显示GD20后胎盘迷路的大体组织学（H&E染色）体内母体生理盐水或MitoQ-NP注射导致的常氧或缺氧（比例尺 = 2微米）。(d日)妊娠缺氧联合母亲注射生理盐水或米托Q-NPs后胎盘血管每视野总面积（顶部）和最大直径（底部）的分析(n个 = 每种情况3个胎盘，每个胎盘来自不同的母体）。(e（电子）)荧光二氯荧光素（DCF）水平作为活性氧物种的一种测量方法，从而测量暴露于改变的氧气后胎儿大脑（左、上）和肝脏（中、上）、母体大脑（左，下）和肝（中、下）以及胎盘（右）的氧化应激体内无论是否使用母体MitoQ-NP注射（生物复制品：胎儿和胎盘样本，n个 = 6; 母体样本，n个 = 3). “胎盘”图的其他显著差异：M（21%） + 盐水vs M（11%） + MitoQ-NP，第页 < 0.05; M（21%） + MitoQ-NP与M（11%）+盐水，第页 < 0.001. *第页 < 0.05, ***第页 < 0.001，由确定邮递-hoc（特别）根据方差分析进行测试。
图3
图3
MitoQ NPs对BeWo屏障和胎盘分泌分子以及进入胎儿血液的影响。双层BeWo屏障调节介质中的分子水平(一,c（c）,（f）)或大鼠胎盘(b条,d日,克,我)和胎儿血浆中(e（电子）,小时,j–l). BeWo屏障暴露于21%氧气、8%氧气或2%氧气，然后暴露于8%氧气以模拟缺氧再氧（2-8%），有或没有应用MitoQ-NPs。在母亲给药生理盐水或米托Q-NPs后，从暴露于妊娠期正常氧（21%）或缺氧（11%）的大鼠中采集胎盘和胎儿血浆。培养胎盘体外24小时 在收集条件培养基之前，在8%氧气条件下放置h。(一,b条)小RNA和小RNA的总水平。(c–e类)miRNAs的对数2倍变化显著(第页 < 0.05）与对照水平（常氧）相比，单独改变氧气（蓝色）或改变氧气加上MitoQ-NP应用（橙色）下的不同分泌 + 盐水）。(（f）)相对发光单位（RLU）中BMPs的相对活性，归一化为21%。图中未显示显著差异：BMP4，21%vs2%，第页 = 0.01，21%对2-12%，第页 = 0.04; 其他BMP分别为21%和2%，第页 = 0.004; 21%对2-12%，第页 = 0.04. (克,小时)显著水平(第页 < 0.05）大鼠胎盘条件培养液中差异丰富的蛋白质(克)和胎儿血浆(小时). 分析了以下人群之间的差异：正常氧 + 盐水和缺氧 + 生理盐水（NSvHS）；缺氧+盐水和缺氧 + MitoQ-NP（HSvHM）；常氧 + 盐水和缺氧+MitoQ-NP（NSvHM）。(我)与对照组（常氧）相比，仅改变氧气（蓝色）或改变氧气加上MitoQ-NP应用（橙色）条件下，大鼠胎盘调节培养液中检测到的蛋白质的对数2倍变化 + 盐水）。所示的蛋白质在缺氧时显示出显著的差异丰度 + MitoQ NP条件与缺氧的比较 + 生理盐水。n个 = 3个生物复制品，每个来自不同的窝。(j个)与对照水平相比，在单独改变氧气（蓝色）或改变氧气加上MitoQ-NP应用（橙色）条件下，胎儿血浆中具有显著不同丰度的蛋白质的对数2倍变化。n个 = 正常氧组为4 + 生理盐水、常氧 + MitoQ-NPs与缺氧 + MitoQ-NP；所有其他，n个 = 3. (k个,我)母体缺氧与正常氧暴露后胎儿血浆中显著差异丰富蛋白质的基因本体分析。生物过程的富集(k个)和蜂窝隔间(我)如图所示。灰色条表示分配给每个基因本体术语的蛋白质数量，黑色条表示各自的蛋白质数量第页值*第页 < 0.05, **第页 < 0.01，Tukey's邮递-hoc（特别）按照单向或双向方差分析进行测试。
图4
图4
胎儿脑中分泌miRNAs和转录组变化的特征。(a–f)在大鼠胎盘条件培养液中，miRNAs的预测靶点因母体缺氧而显著改变(a–c)或胎儿血浆中(d–f日)进行组织类型富集分析(一,d日)和生物过程(b条,e（电子）). 对所有miRNA、上调miRNA和下调miRNA的预测靶点进行了研究，以了解与精神分裂症相关的CNV的富集情况。显著富集于第页 < 0.05（灰色线）显示为红色(c（c）,（f）). (g–i)在暴露于妊娠期常氧或缺氧以及母体给予生理盐水或MitoQ NP的后代的胎儿皮层中测量转录组的变化。与对照水平（常氧）相比，单独缺氧（蓝色）或缺氧加上米托Q-NP应用（橙色）下显著差异表达基因的对数2倍变化 + 盐水）显示(克). 差异表达基因的生物过程显著丰富；灰色条表示分配给每个基因本体术语的蛋白质数量，黑色条表示各自的第页价值(小时). 正常氧下胎儿血浆中miR-17-5p丰度变化与胎脑核糖体蛋白L10-like（RPL10L）编码基因表达变化的相关性+盐（NS）和缺氧 + 盐分（HS）条件(我). 显示了日志转换计数。第页使用Benjamini-Hochberg对该值进行了多次比较调整。
图5
图5
MitoQ-NPs对神经元的影响。检测妊娠缺氧和MitoQ-NP治疗对神经元的影响在体外通过使用双层BeWo屏障或子代胎盘调节的培养基，或将胎儿血浆应用于皮层培养。从暴露于6天妊娠期正常氧（21%）或妊娠期缺氧（11%）的动物身上采集胎盘组织和胎儿血浆，同时母亲注射生理盐水或MitoQ-NPs。随后孵化胎盘组织体外24小时 收集条件培养基前，在8%氧气条件下放置h。BeWo屏障在8%氧气下培养以模拟生理氧条件，或在2%氧气下培养，然后在8%氧气中培养以模拟低氧再氧（2-8%）。(a–d)枝晶长度在体外暴露于BeWo条件培养基后(一; 生物复制次数从左到右：n个 = 25,25,15,15），胎盘条件培养基(b条；n个 = 15,10,8,24）或血浆(c（c）；n个 = 21、18、23、18）和体内(d日)体感皮层（SSC）；n个 = 8种不同的大脑），结合体感、听觉和脾后皮质（CTX；n个 = 21，23，21，23）或丘脑网状核（TRN；n个 = 8). (e–i)酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元的加工长度在体外暴露于BeWo条件培养基后(e（电子）；n个 = 25,25,15,15），胎盘条件培养基(（f）；n个 = 12、10、8、10），血浆(克；n个 = 21、27、19、19）或暴露于胎盘条件培养液后仅在神经元培养中(小时；n个 = 5,5,5,5). (我)、TH+过程长度体内在CTX中(n个 = 121108123,98）和TRN(n个 = 63,56,59,43). (j–m)GluN1受体亚单位染色强度在体外暴露于BeWo条件培养基后(j个；n个 = 15,15,8,9），胎盘条件培养基(k个；n个 = 10,10,15,10）或血浆(我；n个 = 28、10、17、18），以及体内（m） SSC中(n个 = 3） 、CTX(n个 = 3） 脾后皮质（RSC）；n个 = 3). (n–q个)星形胶质细胞与神经元的比率在体外暴露于BeWo条件培养基后(n个；n个 = 15,15,18,12），胎盘条件培养液(o个；n个 = 10） 或血浆(第页；n个 = 5） 和体内(q个)海马（HPC，n个 = 23、18、18、24），CTX(n个 = 70,66,72,77）和TRN(n个 = 32,40,44,28). (第页)TRN和SSC中神经元的代表性图像。切片进行神经元标记NeuN（红色）和体树突状标记神经丝（绿色）染色。比例尺 = 25微米。(秒)小白蛋白（PV）阳性神经元密度体内SSC中(n个 = 21,42,42,33），CTX(n个 = 63126126,98）和TRN(n个 = 35,51,55,43). *第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，方差分析后的Tukey检验。
图6
图6
星形胶质细胞和谷氨酸信号在母体缺氧和线粒体核蛋白对神经发育影响中的作用。混合皮层培养(一,d日,克)或仅神经元皮层培养(b条,e（电子）,小时)用大鼠胎盘条件培养基孵育。后者也用之前暴露于大鼠胎盘条件培养基的星形胶质细胞条件培养基培养(c（c）,（f）,我). 从暴露于常压M（21%）或缺氧M（11%）的怀孕大鼠中采集胎盘，并注射生理盐水或MitoQ-NP。然后将胎盘在培养基中孵育24小时 小时体外在8%的氧气下。向一些皮层培养物中添加NMDA受体拮抗剂MK-801和条件培养基。(a–c)神经元的树突长度（生物复制次数从左到右：一,n个 = 5;b条,n个 = 5, 4, 5, 3, 3, 3;c（c）,n个 = 5;d日,n个 = 10). (d日–（f）)酪氨酸羟化酶阳性神经元的树突长度(n个 = 5, 3, 5, 3, 3, 3). (g–i)GluN1受体亚基的染色强度(e（电子）,n个 = 7, 9, 5, 7;（f）,n个 = 三；克,n个 = 5;小时,n个 = 12, 10, 10, 11, 25, 10). 方差分析后使用Tukey检验确定的显著差异(*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001).
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