Prenatal levonorgestrel exposure induces autism-like behavior in offspring through ERβ suppression in the amygdala

doi:10.1186/s13229-017-0159-3

.2017年8月17日：8:46。

doi:10.1186/s13229-017-0159-3。 2017年电子收集。

产前接触左炔诺孕酮通过抑制杏仁核ERβ诱导子代自闭行为

邹元林^#^1 2, 乔梅路^#^1 2, 丹正（Dan Zheng）^#^三, 朱志刚⁴, 刘兆宇（音）^1 2, 陈海佳⁵, 琼芳阮⁴, 小虎阁⁵, Ziyun Zhang（张紫云）^1 2, 王晓燕⁵, 文亭楼⁴, 黄永健², 王一菲⁵, 黄晓东⁴, 刘正祥^1 2, 谢伟国⁴, 周一凯^三, 保罗·姚^1 2 4

附属公司

¹华中科技大学同济医学院同济医院内科，武汉，430030。
²华中科技大学同济文昌医院，文昌，571321中华人民共和国。
^三华中科技大学同济医学院环境医学研究所，武汉，430030。
⁴武汉大学同仁医院烧伤研究所，中国武汉，430060。
⁵广东省沙利艾干细胞研究所，广州沙利艾干细胞科技有限公司，中国广州，510055。

^#贡献均等。

PMID： 28824796
预防性维修识别码：项目经理5561609
内政部： 10.1186/s13229-017-0159-3

产前接触左炔诺孕酮通过抑制杏仁核ERβ诱导子代自闭行为

邹元林等。摩尔自闭症. 2017.

.2017年8月17日：8:46。

doi:10.1186/s13229-017-0159-3。 2017年电子收集。

作者

邹元林^#^1 2, 乔梅路^#^1 2, 丹正（Dan Zheng）^#^三, 朱志刚⁴, 刘兆宇（音）^1 2, 陈海佳⁵, 阮琼芳⁴, 小虎阁⁵, Ziyun Zhang（张紫云）^1 2, 王晓燕⁵, 文亭楼⁴, 黄永健², 王一菲⁵, 黄晓东⁴, 刘正祥^1 2, 谢伟国⁴, 周一凯^三, 保罗·姚^1 2 4

附属公司

¹华中科技大学同济医学院同济医院内科，武汉，430030。
²华中科技大学同济文昌医院，文昌，571321中华人民共和国。
^三华中科技大学同济医学院环境医学研究所，武汉，430030。
⁴武汉大学同仁医院烧伤研究所，中国武汉，430060。
⁵广东省沙利艾干细胞研究所，广州沙利艾干细胞科技有限公司，中国广州，510055。

^#贡献均等。

PMID： 28824796
预防性维修识别码：第561609页
内政部： 10.1186/s13229-017-0159-3

摘要

背景：自闭症谱系障碍（ASD）的特征是社交障碍和限制性或重复性行为或兴趣。现在，每100名儿童中就有一名以上被诊断为自闭症谱系障碍，并且至少以4:1的比例偏向男性。尽管ASD的详细机制尚不清楚，但已有许多可能的解释和潜在的致病因素，如遗传、性别和环境因素。

方法：母鼠在怀孕期间，通过口服避孕药单独接触载体对照（VEH）、左炔诺孕酮（LNG）、炔雌醇（EE）或LNG/EE组合，持续21天。随后10周大的后代被用于自闭症样行为测试，并分离边缘组织进行分析。在另一个实验组中，8周龄的雄性后代通过在杏仁核内输注ERβ过度表达/击倒慢病毒进行治疗，2周后对后代进行分析。

结果：我们表明，产前单独接触液化天然气或液化天然气/EE组合，但不单独接触EE，会导致雄性后代自闭行为杏仁核中ERβ（雌激素受体β）及其靶基因受到抑制，而对雌性后代的影响要小得多。然而，我们发现对海马和下丘脑没有影响。进一步研究表明，ERβ抑制是由于LNG-介导的ERβ启动子甲基化改变，导致组织损伤，伴有氧化应激、线粒体和脂肪酸代谢功能障碍，继而引发自闭行为。杏仁核中ERβ的过度表达完全恢复了LNG-诱导的ERβ抑制和后代的自闭行为，而ERβ的敲除模拟了这一效应，表明ERβ在杏仁核中的表达在自闭行为发展中起着重要作用。

结论：我们的结论是，产前接触左炔诺孕酮可通过杏仁核ERβ抑制诱导后代出现自闭样行为。据我们所知，这是首次发现口服避孕药对后代自闭行为的潜在影响。

关键词：扁桃形结构；自闭行为；雌激素受体β；口服避孕药；氧化应激。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

该动物方案符合美国国家卫生研究院指南（《实验动物护理和使用指南》，第85-23号，1996年修订），并经同济医学院和武汉大学动物护理与使用机构委员会审查和批准。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
产前接触左炔诺孕酮会抑制雄性后代（10周龄）杏仁核中ERβ的表达及其靶基因，而对雌性后代影响较小。通过每天皮下注射0.1 ml，将三个月龄的怀孕母鼠暴露于LNG（20μg左炔诺孕酮）、EE（10μg炔雌醇）、LNG/EE（20μgLNG和10μg EE组合）或VEH（载体，有机芝麻油中的5%乙醇），持续21天，直到产崽。在10周龄时处死雄性和雌性后代，分离杏仁核进行进一步分析。杏仁核中的mRNA水平一ERβ，bSOD2和**c（c）**误差α，n个 = 5.d日通过western blotting对雄性后代蛋白质水平的代表性图片。**e（电子）**蛋白质表达定量d日,n个 = 5.如果通过western blotting对雌性后代蛋白质水平的代表性图片。克蛋白质表达定量如果,n个 = 5.小时杏仁核中雄性和雌性后代的SOD2活性，n个 = 6. **P（P）*与VEH组相比<0.05；*P（P）*与液化天然气组相比<0.05。结果表示为平均值±SEM

图2
产前左炔诺孕酮暴露通过增加ERβ启动子甲基化诱导杏仁核神经元ERβ抑制，而EE无影响。一从10周龄的雄性/雌性后代中分离杏仁核神经元用于体外细胞培养分析。两名男性杏仁核神经元ERβ甲基化的代表性条带(*上部面板*)和女性(*下部面板*)后代。b实时PCR-甲基化特异性PCR（MSP）分析杏仁核神经元ERβ上的DNA甲基化，n个 = 5.c（c）雄性杏仁核神经元ERβ启动子的ChIP分析，n个 = 5.d日雌性杏仁核神经元ERβ启动子的ChIP分析，n个 = 5. **P（P）*与VEH组相比<0.05；*P（P）*与液化天然气组相比，<0.05。结果表示为平均值±SEM

图3
产前接触左炔诺孕酮会导致雄性后代（10周龄）的ROS生成、DNA损伤、线粒体和杏仁核脂肪酸代谢功能障碍，而对雌性影响较小。一–小时从10周龄的雄性/雌性后代中分离杏仁核组织以进行进一步分析。一体内超氧阴离子释放，n个 = 6.b3-硝基酪氨酸（3-NT）形成的定量，n个 = 5.c（c）8-OHdG形成，n个 = 5.d日男性的代表性γH2AX western印迹带(*上部面板*)和女性(*下面板*)后代。**e（电子）**γH2AX生成的定量d日,n个 = 5.如果线粒体DNA拷贝，n个 = 4.克细胞内ATP水平，n个 = 5.小时体内棕榈酸盐氧化速率，n个 = 5.我从10周龄雄性/雌性后代中分离杏仁核神经元用于体外培养¹⁴C–OA脂肪酸摄取，n个 = 5. **P（P）*与VEH组相比<0.05；*P（P）*与液化天然气组相比<0.05。结果表示为平均值±SEM

图4
产前接触左炔诺孕酮会导致男性后代（10周龄）出现自闭行为，而对女性影响较小。通过每天皮下注射0.1 ml的LNG（20μg左炔诺孕酮）、EE（10μg炔雌醇）、LNG/EE（20μgLNG和10μg EE组合）或VEH（载体，有机芝麻油中的5%乙醇），对三个月龄的怀孕母鼠进行21天的暴露，直至产崽。雄性和雌性后代在10周大时都被用于自闭症样行为测试。一埋藏大理石试验，n个 = 8.b交互时间，n个 = 8. 花费的时间**c（c）**打开并d日EPM测试中的闭臂，n个 = 8. 花费的时间**e（电子）**中央和如果外围区域和克野外测试中的运动活动，n个 = 9. **P（P）*与VEH组相比<0.05。结果表示为平均值±SEM

图5
杏仁核中ERβ的过度表达可恢复出生前左炔诺孕酮暴露诱导的ROS生成和DNA损伤，以及10周龄后代的线粒体和脂肪酸代谢功能障碍，而ERβ的敲除则模拟了这种效果。VEH组的8周龄雄性后代接受空对照（VEH/EMP）或ERβ敲除（VEH/shERβ）慢病毒输注，LNG组的雄性后代接受空白对照（LNG/EMP）或者ERβ表达（LNG/↑ERβ）慢病毒输注，10周龄时处死后代。一–我从10周龄处理过的雄性后代中分离杏仁核组织，以进行进一步分析。一基因表达的mRNA水平，n个 = 4.b蛋白质水平的定量，n个 = 5.c（c）西方印迹的代表性条带。d日SOD2活动，n个 = 5.e（电子）体内超氧化物阴离子释放，n个 = 6.如果3-硝基酪氨酸（3-NT）形成的定量，n个=5。克8-OHdG形成，n个 = 5.小时γH2AX形成的定量，n个 = 5.我代表性γH2AX蛋白印迹带。j个线粒体DNA拷贝，n个 = 4.k个细胞内ATP水平，n个 = 5.我体内棕榈酸酯氧化速率，n个 = 5.米从10周龄处理过的雄性后代中分离杏仁核神经元进行体外培养¹⁴C-OA脂肪酸摄取，n个 = 5. **P（P）*与VEH组相比<0.05；*P（P）*与液化天然气组相比，<0.05。结果表示为平均值±SEM

图6
杏仁核中ERβ的过度表达可恢复10周龄后代中左炔诺孕酮暴露诱导的产前自闭行为，而ERβ的敲除则模拟了这种效果。VEH组的8周龄雄性后代接受空对照（VEH/EMP）或ERβ敲除（VEH/shERβ）慢病毒输注，LNG组的雄性后代接受空白对照（LNG/EMP）或者ERβ表达（LNG/↑ERβ）慢病毒输注。在10周大的时候，孩子们被用来进行类似孤独症的行为测试。一埋藏大理石试验，n个 = 8.b交互时间，n个 = 8.c（c）,d日花费的时间**c（c）**打开并d日EPM测试中的闭臂，n个 = 9.e（电子）–克在中花费的时间**e（电子）**中央和如果外围区域和克野外试验中的运动活动，n个 = 9. **P（P）*与VEH组相比<0.05。结果表示为平均值±SEM

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