Homozygous Truncating Variants in TBC1D23 Cause Pontocerebellar Hypoplasia and Alter Cortical Development

doi:10.1016/j.ajhg.2017.07.010

.2017年9月7日；101(3):428-440.

doi:10.1016/j.ajhg.2017.07.010。 Epub 2017年8月17日。

TBC1D23中的纯合截短变异体导致桥小脑发育不良和皮质发育改变

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¹法国伊尔克尔奇67400号盖内蒂克生物研究所（Institute de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire）；法国伊利科奇67400号UMR7104国家科学研究中心；法国伊尔基尔赫，U964，67400，国立圣母院医学研究所（Institute National de la Santéet de la Recherche Médicale）；斯特拉斯堡大学，67400 Illkirch，France。
²法国斯特拉斯堡Hópitaux Universitaire de Strasbourg，67000 Strasborg，Génétique诊断实验室；法国伊利科奇67400号UMR7104国家科学研究中心；法国伊尔基尔赫，U964，67400，国立圣母院医学研究所（Institute National de la Santéet de la Recherche Médicale）；斯特拉斯堡大学，67400 Illkirch，France。
³美国马里兰州大学巴尔的摩医学院耳鼻咽喉头颈外科，邮编21201；沙希德·祖勒菲卡尔·阿里·布托医科大学，巴基斯坦医学院，巴基斯坦伊斯兰堡44000。
⁴伊朗德黑兰社会福利与康复科学大学遗传学研究中心，1985713834。
⁵斯特拉斯堡大学医院儿科，法国斯特拉斯堡67000；法国斯特拉斯堡，斯特拉斯堡大学，梅德克纳翻译学院，67000斯特拉斯堡。
⁶法国斯特拉斯堡大学医学服务中心，斯特拉斯堡67000。
⁷斯特拉斯堡大学医院儿科，法国斯特拉斯堡67000。
⁸荷兰奈梅亨6525 GA Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所人类遗传学系；挪威奥斯陆0450奥斯陆大学医院神经病学系。
⁹法国斯特拉斯堡Hôpitaux大学Génétique诊断实验室，法国斯特拉斯堡67000。
¹⁰法国埃弗里91000号国家政府网页中心（CNG）。
¹¹荷兰奈梅亨6525 GA Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所人类遗传学系。
¹²沙希德·祖勒菲卡尔·阿里·布托医科大学，巴基斯坦医学院，巴基斯坦伊斯兰堡44000。
¹³巴基斯坦伊斯兰堡44000巴基斯坦医学科学研究所沙希德·祖勒菲卡尔·阿里·布托医科大学；巴基斯坦拉合尔健康科学大学阿拉马·伊克巴尔医学院，54000。
¹⁴法国巴黎笛卡尔大学生物信息学平台想象研究所，75015。
¹⁵马克斯·普朗克分子遗传学研究所，14195，德国柏林。
¹⁶法国斯特拉斯堡Hópitaux Universitaire de Strasbourg，67000 Strasborg，Génétique诊断实验室；法国伊尔克尔奇67400号盖内蒂克生物研究所（Institute de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire）；法国伊利科奇67400号UMR7104国家科学研究中心；法国伊尔基尔赫，U964，67400，国立圣母院医学研究所（Institute National de la Santéet de la Recherche Médicale）；斯特拉斯堡大学，67400 Illkirch，France；法国斯特拉斯堡，斯特拉斯堡大学，梅德克纳翻译学院，67000斯特拉斯堡。电子地址：chelly@igbmc.fr。

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TBC1D23中的纯合截短变异体导致桥小脑发育不良和皮质发育改变

叶卡捷琳娜·伊万诺娃等。美国人类遗传学杂志. 2017.

.2017年9月7日；101(3):428-440.

doi:10.1016/j.ajhg.2017.07.010。 Epub 2017年8月17日。

附属公司

¹法国伊尔克尔奇67400号盖内蒂克生物研究所（Institute de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire）；法国伊利科奇67400号UMR7104国家科学研究中心；法国伊尔基尔赫，U964，67400，国立圣母院医学研究所（Institute National de la Santéet de la Recherche Médicale）；斯特拉斯堡大学，67400 Illkirch，France。
²法国斯特拉斯堡Hópitaux Universitaire de Strasbourg，67000 Strasborg，Génétique诊断实验室；法国伊利科奇67400号UMR7104国家科学研究中心；法国伊尔基尔赫，U964，67400，国立圣母院医学研究所（Institute National de la Santéet de la Recherche Médicale）；斯特拉斯堡大学，67400 Illkirch，France。
³马里兰州大学医学院耳鼻咽喉头颈外科，巴尔的摩，MD 21201，美国；沙希德·祖勒菲卡尔·阿里·布托医科大学，巴基斯坦医学院，巴基斯坦伊斯兰堡44000。
⁴伊朗德黑兰社会福利与康复科学大学遗传学研究中心，1985713834。
⁵斯特拉斯堡大学医院儿科，法国斯特拉斯堡67000；法国斯特拉斯堡，斯特拉斯堡大学，梅德克纳翻译学院，67000斯特拉斯堡。
⁶法国斯特拉斯堡大学医学服务中心，斯特拉斯堡67000。
⁷法国斯特拉斯堡67000斯特拉斯堡大学医院儿科。
⁸荷兰奈梅亨6525 GA Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所人类遗传学系；挪威奥斯陆0450奥斯陆大学医院神经病学系。
⁹法国斯特拉斯堡Hópitaux Universitaire de Strasbourg，67000斯特拉斯堡，Génétique诊断实验室。
¹⁰法国埃弗里91000号国家政府网页中心（CNG）。
¹¹荷兰奈梅亨6525 GA Radboud大学医学中心Donders大脑、认知和行为研究所人类遗传学系。
¹²沙希德·祖勒菲卡尔·阿里·布托医科大学，巴基斯坦医学院，巴基斯坦伊斯兰堡44000。
¹³Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto医科大学，巴基斯坦医学科学研究所，巴基斯坦伊斯兰堡44000；巴基斯坦拉合尔健康科学大学阿拉马·伊克巴尔医学院，54000。
¹⁴法国巴黎笛卡尔大学生物信息学平台想象研究所，75015。
¹⁵马克斯·普朗克分子遗传学研究所，德国柏林14195。
¹⁶法国斯特拉斯堡Hópitaux Universitaire de Strasbourg，67000 Strasborg，Génétique诊断实验室；法国伊尔克尔奇67400号盖内蒂克生物研究所（Institute de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire）；法国伊利科奇67400号UMR7104国家科学研究中心；法国伊尔基尔赫，U964，67400，国立圣母院医学研究所（Institute National de la Santéet de la Recherche Médicale）；斯特拉斯堡大学，67400 Illkirch，France；法国斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡67000。电子地址：chelly@igbmc.fr。

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摘要

桥小脑发育不全（PCH）是一组罕见的先天性隐性疾病，以桥脑和小脑发育不良为特征。据报道，少数基因的突变会导致PCH，绝大多数PCH病例都是由TSEN54的突变引起的，TSEN54编码tRNA剪接内切酶复合体的一个亚单位。在这里，我们报告了三个TBC1D23纯合截断突变家族，他们表现为中度至重度智力残疾和小头畸形。来自受影响受试者的MRI数据显示PCH、正常比例的小脑和胼胝体异常。此外，通过子宫内电穿孔，我们发现TBC1D23的下调影响皮层神经元的定位。TBC1D23是Tre2-Bub2-Cdc16（TBC）域包含RAB特异性GTPase激活蛋白（TBC/RABGAP）的成员。该蛋白家族成员负性调节RAB蛋白，并调节RAB和其他小GTPase之间的信号传导，其中一些在细胞内小泡的运输中起关键作用，并参与神经疾病。在这里，我们证明了致密核心囊泡和溶酶体运输动力学在含有TBC1D23突变的成纤维细胞中受到影响。我们认为TBC1D23的突变与小脑比例正常的小PCH有关，应在脑桥小脑发育不全综合征患者中进行筛查。

关键词：TBC1D23；小头畸形；桥小脑发育不全；正常比例的小脑。

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图1
中的突变*TBC1D23（待定）*原因PCH（A）三个家族中的每一个家族都有一个谱系，显示已识别突变的分离，以及受影响个体的代表性照片，显示快乐的外表和畸形的特征。对于每个家庭，杂合健康父母和纯合受影响个体的桑格序列色谱图也说明了突变。如果这些照片被公开，每个人或其父母都提供了知情同意书。（B）患有以下疾病的患者的脑部MRI代表性切片*TBC1D23（待定）*突变。四个不同个体的第一排矢状面图像显示桥小脑发育不良（PCH）（白色箭头）；胼胝体发育不全（F1 II-2和F2 II-4，箭头），胼胝体不发育（F1 II-3，双箭头）。第二排，轴位切片显示正常比例的小脑（红色星号）。

图2
TBC1D23多肽的表示TBC1D22多肽的线性表示，显示Rab-GAP-TBC和罗丹斯结构域的位置，以及本研究报告的家族中鉴定的每个突变导致的提前终止密码子的位置。

图3
TBC1D23下调对神经元迁移和定位的影响短发夹RNA和cDNA构建与E14.5胚胎小鼠皮层心室附近的祖细胞中的RFP编码报告基因构建（番茄）共电穿孔。在E18.5或P3进行分析。（A） E18.5脑的冠状切片在E14.5处用对照shRNA或三种不同抗TBC1D23 shRNA中的一种进行电穿孔。切片用DAPI染色。CP，皮质板；IZ，中间带；VZ/SVZ，心室区/室下区。比例尺，50μm。（B）荧光神经元在四个不同区域定位的量化：上CP、下CP、IZ和VZ/SVZ。数据表示为平均值±SEM.shRNA-1与对照，p=0.0165（IZ），p=0.041（向上CP）；shRNA-2与对照组相比，p<0.0001（IZ），p<00001（CP升高）；shRNA-3与对照组相比，p<0.0001（IZ），p<00001（CP升高）。（C） E18.5脑的冠状切片在E14.5用空载体小鼠电穿孔*Tbc1d23型*-WT cDNA、对照shRNA、shRNA-2或shRNA-1以及*Tbc1d23型*-WT（救援）。对于救援实验，测试了两种不同的浓度比：1μg/μL shRNA-2+1μg/微升*Tbc1d23型*-WT和1μg/μL shRNA-2+3μg/微升*Tbc1d23型*-重量。切片用DAPI染色。比例尺，50μm。（D）荧光神经元定位在四个不同区域的定量：上CP、下CP、IZ和VZ/SVZ。数据表示为平均值±SEM。shRNA-2与shRNA-1+*Tbc1d23型*-重量p=0.0078（IZ）；shRNA-2与shRNA-2+3^∗*Tbc1d23型*-重量p<0.0001（IZ），p=0.0113（向下CP）。（E） P3脑的冠状切片在E14.5处用对照shRNA或shRNA-2电穿孔。切片进行上层标记Cux1（青色）和DAPI染色，以确定上层和深层皮质以及白质（WM）。比例尺，100μm。（F）荧光神经元在四个不同区域进行计数：Cux1层（II–IV）、V层、VI层、白质。数据表示为平均值±SEM。对照组与shRNA-2:p<0.0001（Cux1层），p=0.025（WM）。

图4
*TBC1D23（待定）*截短突变改变细胞内运输（A）来自人成纤维细胞的免疫印迹，显示在存在突变的情况下不存在TBC1D23。（B）对照组和突变体成纤维细胞内源性TBC1D23的免疫荧光染色显示突变体中缺乏该蛋白。比例尺，20μm。（C）波形图和彩色波形图（绿色，顺行；蓝色，静态；红色，逆行）显示单个NPY-GFP小泡的轨迹。直方图表示平均速度（t=3.864；p=0.0028；n对照=220，n突变=362）、%暂停时间（t=4.448；p<0.0001；n对照=59，n突变=98）和瞬时速度（顺行：t=2.668；p=0.0049；n对照=271，n突变=152；逆行：t=3.086；p=0.041；n对照=167，n突变=173）的平均±SEMNPY-GFP囊泡。比例尺：5μm和5 s.（D）Kymographys和彩色Kymogram（绿色，顺行；蓝色，静态；红色，逆行），显示单个溶酶体的轨迹。直方图表示平均速度（t=6.119；p<0.0001；n对照=224，n突变=137）、%暂停时间（t=4.600；p<00001；n对照=190，n突变=337）和瞬时速度（顺行：t=4.545；p<00.0001；n控制=318，n突变=218；逆行：t=2.223；p=0.0264；n对照=394，n突变=245）的平均±SEM溶酶体。比例尺：5μm和5 s。

图5
TBC1D23下调改变神经突起生长细胞与对照shRNA或shRNA-2和GFP一起电穿孔，然后在无血清的DMEM中培养以诱导分化和轴突形成。48小时后，将细胞固定在4%PFA中，并对GFP、微管蛋白和DAPI进行免疫染色。（A）对照shRNA（左）或shRNA-2靶向转染Neuro2a细胞的代表性图像*TBC1D23（待定）*（右）；标尺，20μm。（B）代表平均轴突长度的直方图（对照组shRNA与shRNA-2，p=0.0186）。数据以平均值±SEM表示。（C）细胞分为三类：具有一个主要轴突样突起的细胞；具有多个大小相似的过程和圆形（很可能是未分化的）细胞的细胞。直方图表示每个类别的平均值±SEM占计数的总细胞的百分比。shRNA-2与对照组相比，p=0.0167（具有一个主要过程的细胞），p=0.0219（具有多个相似大小过程的细胞。）。

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1. Eggens V.R.、Barth P.G.、Niermeijer J.M.、Berg J.N.、Darin N.、Dixit A.、Fluss J.、Foulds N.、Fowler D.、Hortobágyi T.EXOSC3在桥小脑发育不全1型中的突变：新突变和基因型-表型相关性。孤儿J.罕见疾病。2014;9:23.-项目管理咨询公司-公共医学
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