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.2017年8月；14(2):1051-1057.
doi:10.3892/etm.2017.4618。 Epub 2017年6月15日。

雷帕霉素信号转导的哺乳动物靶点在加速衰老小鼠8模型自噬和神经退行性过程中的作用

王延勇（Yanyong Wang） 1, 马钦英 1, 马晓伟 1, 张忠霞 1, 刘娜（Na Liu） 1, 王明伟 1
附属公司

雷帕霉素信号转导的哺乳动物靶点在加速衰老小鼠8模型自噬和神经退行性过程中的作用

王延勇（Yanyong Wang）等。 实验治疗学. 2017年8月.

摘要

雷帕霉素（mTOR）激酶的哺乳动物靶点是自噬抑制剂，自噬是一种细胞内系统，参与溶酶体中长寿命蛋白质和细胞器的降解。最近的证据表明，衰老过程中mTOR功能的稳定下降可能与与衰老相关的认知能力下降有关，也可能促进Tau病理学的发展。目前，加速衰老的易衰老小鼠8（SAMP8）是一种研究与衰老相关的神经退行性改变的实验模型。在本研究中，研究了SAMP8新生小鼠和对照品系SAMR1小鼠海马中的mTOR信号传导。因此，与SAMR1相比，在SAMP8中观察到高磷酸化的Tau（pS199或pS396）和上调的mTOR活性；然而，给予0.5µM雷帕霉素显著降低了SAMP8小鼠磷酸化Tau和p70S6K（pT389）的水平。与这些发现相关，SAMP8显示海马神经元丢失增加，这与低水平的抗凋亡蛋白有关。这些结果表明，mTOR信号通路参与了神经退行性过程，雷帕霉素给药可能保护SAMP8小鼠的神经元，并可能在治疗认知能力下降方面发挥潜在作用。

关键词：老化；自噬；海马；雷帕霉素信号转导的哺乳动物靶点；雷帕霉素；衰老加速易感小鼠8。

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数字

图1。
图1。
与SAMR1相比，老年SAMP8中mTOR通路的上调在体外Western-blot分析显示，与SAMR1小鼠相比，老龄SAMP8小鼠和SAMP8鼠神经元的mTOR（pSer2448）和p70S6K（pThr389）的蛋白表达水平显著增加。#与SAMR1组相比P<0.01。mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；SAMP8，衰老加速小鼠倾向8；SAMR1，衰老加速小鼠抵抗1。SAMP8组，SAMP8脑组织；SAMR1组，SAMR1脑组织；神经元-SAMP8组，SAMP8神经元；SAMR1组神经元，SAMR1神经元。
图2。
图2。
雷帕霉素治疗可以促进细胞形态，减轻SAMP8神经元的Tau磷酸化。（A） 细胞形态（放大倍数，×200）。来自SAMR1的神经元似乎处于正常状态（a，神经元-SAMR1）。从SAMP8中提取的神经元状态不佳，大多数突起断裂，呈现“串珠状”变化（白色箭头所示）（b，neurons-SAMP8）。当用0.5µM雷帕霉素预处理时，SAMP8的神经元通过一些光滑细长的突起部分得到改善（白色箭头表示；c，neurons-SAMP8+0.5µM雷帕霉素）。当用1.0µM雷帕霉素预处理时，细胞状态比未处理组差，大多数神经元缺乏投射（d，neurons-SAMP8+1.0µM雷帕霉素）。（B） Western blot分析用于研究Tau磷酸化。与对照神经元SAMR1组相比，神经元SAMP8组Tau（pS199）和Tau（p S396）的蛋白表达水平显著增加。当用0.5µM雷帕霉素预处理三天时，与神经元-SAMP8组相比，Tau（pS199）和Tau（p S396）的蛋白质表达水平显著降低*与神经元-SAMP8+雷帕霉素组相比P<0.05；#与神经元-SAMP8组相比P<0.01。SAMP8，衰老加速小鼠倾向8；SAMR1，衰老加速小鼠抵抗1。SAMP8组，SAMP8脑组织；SAMR1组，SAMR1脑组织；神经元-SAMP8组、SAMP8的神经元；神经元-SAMR1组、SAMR1的神经元。
图3。
图3。
雷帕霉素通过抑制mTOR信号促进自噬。（A） 雷帕霉素（0.5µM）能显著增加LC3-II和beclin 1的蛋白表达水平（均P<0.05），表明雷帕霉素可能刺激自噬活性。（B） 三组间总mTOR和磷酸-mTOR蛋白表达水平无差异（P>0.05）；然而，雷帕霉素组Thr389的磷酸化p70S6K水平显著降低（P<0.05），这表明mTOR磷酸化并不总是与其活性一致*与神经元-SAMP8组相比，P<0.05。SAMP8，衰老加速小鼠倾向8；SAMR1，衰老加速小鼠抗性1；LC3，微管相关蛋白1A/1B-轻链3；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；神经元-SAMP8组，SAMP8神经元；SAMR1组神经元，SAMR1神经元。
图4。
图4。
雷帕霉素降低了初级神经元中Bcl-2的蛋白表达水平。（A） 两种小鼠品系的皮层和海马中Bcl-2的蛋白表达水平相似。（B） 当给予神经元SAMP8 0.5µM雷帕霉素时，Bcl-2蛋白表达水平显著下降*与神经元-SAMP8组相比，P<0.05。SAMP8，衰老加速小鼠倾向8；SAMR1，衰老加速小鼠抗性1；Bcl-2、B细胞淋巴瘤-2；神经元-SAMP8组，SAMP8神经元；SAMR1组神经元，SAMR1神经元。
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