A kidney-specific genetic control module in mice governs endocrine regulation of the cytochrome P450 gene Cyp27b1 essential for vitamin D3 activation

doi:10.1074/jbc.M117.806901

.2017年10月20日；292(42):17541-17558.

doi:10.1074/jbc。M117.806901。 Epub 2017年8月14日。

小鼠肾脏特异性遗传控制模块控制细胞色素P450基因的内分泌调节Cyp27b1细胞维生素D必需_三激活

马克·梅耶¹, 南希·本库斯基², 马丁·考夫曼^三, Seong Min Lee（李承民）², 梅尔达蛋黄², 格伦维尔·琼斯², J韦斯利·派克²

附属公司

¹来自威斯康星州麦迪逊市威斯康星大学生物化学系，邮编53706markmeyer@wisc.edu。
²来自威斯康星州麦迪逊市威斯康星大学生物化学系，邮编：53706。
^三加拿大安大略省金斯顿市金斯顿皇后大学生物医学和分子科学系，邮编：K7L 3N6。

PMID： 28808057
预防性维修识别码： PMC5655528
内政部： 10.1074/jbc。M117.806901型

小鼠肾脏特异性遗传控制模块控制细胞色素P450基因的内分泌调节Cyp27b1细胞维生素D必需_三激活

马克·梅耶等。生物化学杂志. 2017.

.2017年10月20日；292(42):17541-17558.

doi:10.1074/jbc。M117.806901。 Epub 2017年8月14日。

作者

马克·梅耶¹, 南希·本库斯基², 马丁·考夫曼^三, Seong Min Lee（李承民）², 梅尔达蛋黄², 格伦维尔·琼斯², J韦斯利·派克²

附属公司

¹威斯康星大学麦迪逊分校生物化学系，威斯康星州麦迪逊53706和markmeyer@wisc.edu。
²来自威斯康星州麦迪逊市威斯康星大学生物化学系，邮编：53706。
^三加拿大安大略省金斯顿市金斯顿皇后大学生物医学和分子科学系，邮编：K7L 3N6。

PMID： 28808057
预防性维修识别码： PMC5655528
内政部： 10.1074/jbc。M117.806901型

摘要

维生素D内分泌系统通过其在肠道、肾脏和骨骼中的活动调节矿物质的体内平衡。维生素D的最终激活_三荷尔蒙形式，1α，25-二羟维生素D_三（1,25（OH）₂D类_三)通过细胞色素P450酶CYP27B1在肾脏中发生。尽管它在维生素D代谢中很重要，但这种酶基因调控的分子机制，Cyp27b1细胞，未知。在这里，我们确定了一个肾细胞特异性染色质结构控制的肾特异性控制模块，该染色质结构位于Cyp27b1细胞调节独特的基础和甲状旁腺激素（PTH）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）和1,25（OH）₂D类_三-调节Cyp27b1细胞表达式。小鼠该模块中关键成分的选择性基因组缺失导致PTH诱导或FGF23和1,25（OH）缺失₂D类_三抑制Cyp27b1细胞基因表达；前者导致骨骼表型衰弱，而后者通过代偿性内稳态机制（包括Cyp24a1细胞我们发现了Cyp27b1细胞在非肾细胞中也低水平表达，其中转录通过一个不受肾特异性模块缺失影响的过程，完全由炎症因子调节。这些结果表明Cyp27b1细胞表达代表1，25（OH）₂D类_三可以完成不同的功能作用，首先在肾脏中控制矿物体内平衡，其次在肾外细胞中调节与特定生物反应相关的靶基因。此外，我们得出结论，这些小鼠模型为研究维生素D代谢及其参与人类健康和疾病治疗策略开辟了新的途径。

关键词：CRISPR/Cas；ChIP排序（ChIP-seq）；FGF23；甲状旁腺激素；VDR；cyp24a1；cyp27b1；表观遗传学；基因调控；维生素D。

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利益冲突声明

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数字

**图1。**
**Cyp27b1表达和基因组占有率。**基因表达*Cyp27b1细胞*(A类)和*Cyp24a1细胞*(B类)用乙醇/PBS载体对8-9周龄C57BL/6野生型小鼠进行治疗后(车辆,灰色,n个=6），230 ng/g bw PTH，持续1小时(*甲状旁腺激素*,蓝色,n个=6），10纳克/克体重1,25（OH）₂D类_三(*1,25天_三*,黑色,n个=6）持续6小时，或50 ng/g bw FGF23持续3小时(*FGF23型*,绿色,n个= 6). 数据显示为相对定量(*RQ（请求）*，平均值±S.E.）与*Gapdh公司*. *,第页<0.05配对t吨测试、处理与车辆。pCREB的重叠ChIP-seq数据轨迹(C类)、VDR(D类)，H3K4me1(E类)和H3K9ac(F类)来自显示为基底或载体的小鼠肾脏(*黄色，n*=3）或处理(*蓝色，n*=3）PTH，1,25（OH）₂D类_三或FGF23，如所示A类处理时间为1h。*G、，*Cyp27b1KO小鼠中的H3K9ac数据（C27KO，蓝色)或VDRKO(蓝色)与野生型(*WT，黄色*). 重叠轨迹数据显示为绿色。感兴趣的区域在中突出显示*浅灰色框*.显示基因组位置和范围(顶部)，每个数据轨道的标签序列密度的最大高度显示在年轴(*每条轨道的左上角*，标准化为输入和10⁷标签）。基因转录方向由箭头外显子盒.

**图2。**
**通过治疗和稳态ENCODE数据集调制的转录特征证实了组织特异性。** *A、，*H3K36me3覆盖ChIP-seq数据轨道显示为车辆(*黄色，n*=3）或处理(*蓝色，n*=3）PTH（230 ng/g bw），1,25（OH）₂D类_三（10 ng/g bw），或FGF23（50 ng/g bw），如图所示，治疗时间为1小时。重叠轨迹数据显示为绿色.CTCF的ENCODE数据轨迹(B类)，DNA酶超敏试验序列(*DNA酶-seq*) (C类)和RNA pol II ChIP-seq数据(D类)显示肾脏(*黄色的*)、成纤维细胞、肠道、肝脏和骨髓(灰色). 感兴趣的地区在中突出显示*浅灰色框*.显示基因组位置和范围(顶部)，每个数据轨道的标签序列密度的最大高度显示在年轴(*左上角每个轨道，*归一化为输入和10⁷标签）。基因转录方向由箭头外显子盒.

**图3。**
**CTCF边界内相邻基因的共同调节。** *A、，*CTCF结合位置示意图(*黄色方框*)在中*Cyp27b1细胞*基因座。*B、，*8-9周龄C57BL/6野生型小鼠的基因表达*Tsfm、Mettl21b、Mettl1、Cyp27b1、March9、Cdk4、，*和*茨潘31*用乙醇/PBS载体进行后处理(车辆,灰色,n个=6），230 ng/g bw PTH，持续1小时(*PTH，蓝色*,n个=6），10纳克/克体重1,25（OH）₂D类_三(*1,25天_三*,黑色,n个=6）持续6小时，或50 ng/g bw FGF23持续3小时(*FGF23，绿色*,n个= 6). 显示为相对定量的数据(*RQ（请求）*，平均值±S.E.）与*Gapdh公司*. *,第页<0.05配对t吨测试、处理与车辆。

**图4。**
**独特增强子的基因敲除。** *A、，*CRISPR靶向示意图*Cyp27b1细胞*基因座。VDR ChIP-seq数据显示为参考。*突出显示的区域*使用位于指定染色体位置的两个CRISPR引导RNA进行切除。*B、，*Cyp27b1KO示意图(*C27KO型*)鼠标定位策略。*C中，*鼠毛大小和长度的照片。*D、，*血清钙（mg/dl）、磷酸盐（m）表米)PTH（pg/ml）和FGF23（pg/ml）n个中指示的值*圆括号*.带多重比较Tukey后验的单向方差分析：*，第页<0.05千欧与重量。

**图5。**
**M1-IKO和M21-IKO小鼠的骨骼表型。** *A、，*全身、脊椎和股骨的BMD测量以及男性体重测量(蓝色)和女性(红色)野生型(*WT，实心钢筋，n*=12）和C27KO(n个=6），M1-IKO(n个=14）和M21-IKO（KO，*条纹，n*=11）小鼠。*，第页<0.05配对t吨测试，KO与重量。B类，μCT图像(左边)和量化(*正确的*)骨体积/小梁体积(*BV/TV公司*)，小梁数(*Tb、。号码*)，小梁厚度(*Tb、。Th（第个）*)，小梁分离(*Tb、。九月*)，皮层厚度(*Ct.Th公司*)和皮层孔隙度(*Ct.P公司*). 所有小鼠均为雄性(蓝色)野生型(*WT，实心钢筋*)和C27KO、M1-IKO和M21-IKO（KO，条纹)老鼠。n个=所有基因型的6。*，第页<0.05配对t吨测试，KO与重量。*C中，*甲状腺切片显示甲状旁腺肥大。甲状旁腺色斑*深红色*，位置由表示*黑色箭头*通过ImageJ软件对每个图像进行量化(n个=3，平方米21n个= 1).D、，WT、C27KO、M1-IKO和M21-IKO小鼠的股骨头和生长板的三色染色（×4倍放大）。生长板(红色)和胶原蛋白(蓝色)WT和M21-IKO中存在且正常，C27KO和M1-IKO中不存在。E类，股骨头和生长板的von Kossa染色（×2倍放大）。钙(黑色)WT和M21-IKO染色正常，C27KO和M1-IKO染色减少。

**图6。**
**基因表达和维生素D代谢物水平。**基因表达*Cyp27b1细胞*(A类), (*B、 Cyp27b1细胞*与车辆相比，治疗折叠变化），*Cyp24a1细胞*(C类),*Vdr公司*(D类)8–9周龄C27KO、M1-IKO和M21-IKO小鼠与WT同窝小鼠用乙醇/PBS载体治疗后的比较(*Veh、灰色、n*=6），230 ng/g bw PTH，持续1小时(*甲状旁腺激素*,*蓝色，n*=6），10纳克/克体重1,25（OH）₂D类_三(*1,25天_三*,*黑色，n*=6）持续6小时，或50 ng/g bw FGF23持续3小时(*FGF23型*,绿色,n个= 6). 显示为相对定量的数据(*RQ（请求）*，平均值±S.E.）与*Gapdh公司*. *,第页<0.05配对t吨测试、处理与车辆编号，第页<0.05配对t吨测试，KO Veh与WT车辆。*E中，*线粒体提取物CYP27B1蛋白表达与负荷控制VDAC1/PORIN蛋白表达的Western blot分析(顶部). VDR蛋白表达与全细胞提取物中β-管蛋白的比较(底部).F、，WT的维生素D血清代谢产物浓度(n个=60），C27KO（C27，n个=6），M1-IKO（M1，n个=28），M21-IKO（M21，n个=19）对于25（OH）D_三在个体动物中（ng/ml），1,25（OH）₂D类_三（微微克/毫升），24,25（OH）₂D类_三（ng/ml），25（OH）D的比率_三/24,25（俄亥俄州）₂D类_三; 25（OH）直径_三-26,23-内酯（ng/ml）和1,24,25（OH）_三D类_三（pg/ml）显示为散点图（平均值±S.E.）。带多重比较Tukey后验的单向方差分析：*，第页<0.05 KO与重量1,24,25（OH）_三D类_三低于C27KO和M1-IKO的检测限（<LOD）。

**图7。**
**M1-IKO和M21-IKO增强子基因组占有率。**VDR的重叠ChIP-seq数据轨迹(A类)和pCREB(B类)野生型小鼠肾脏(重量)C27KO、M1-IKO或M21-IKO小鼠显示为基底或载体(车辆) (*黄色，n*=3）或处理(*蓝色，n*=3），10 ng/g bw 1,25（OH）₂D类_三，持续1小时。*C中，*VDRKO中的H3K9ac数据(蓝色)，Cyp27b1KO小鼠（C27KO，蓝色)或M1-IKO小鼠，蓝色)与野生型(*WT，黄色*). 重叠轨迹数据显示为绿色。重叠轨迹数据显示为绿色。感兴趣的地区在中突出显示*浅灰色框*删除的基因组区域表示为红线和*红色箭头*.显示基因组位置和范围(顶部)每个数据轨道的标签序列密度的最大高度显示在年轴线(*每个轨道的左上角*，标准化为输入和10⁷标签）。基因转录方向由箭头外显子盒.

**图8。**
**M1-IKO小鼠的饮食治疗。** *A、，*骨密度(*骨密度*)全身、脊椎和股骨的测量以及男性的体重测量(蓝色)和女性(红色)野生型(*WT，实心钢筋*)和C27KO或M1-IKO(*KO，条纹*)喂食周粮（−）或补充1 ng/g 1,25（OH）的周粮的小鼠₂D类_三(+). 显示了具有多重比较Tukey后验的双向方差分析。n个性别和治疗均=4。*，第页<0.05 KO与重量#，第页<0.05 1,25D_三饮食与食物。*B、表格*血清25（OH）D_三（纳克/毫升），24,25（OH）₂D类_三（ng/ml）、钙（mg/dl）、磷酸盐（m米)喂食含有维生素D的纯化饮食的小鼠体内的甲状旁腺素（pg/ml）和FGF23（pg/ml）_三(+)与不含维生素D的纯膳食_三（−）与n个中指示的值*圆括号。*带多重比较Tukey后验的单向方差分析：*，第页<0.05 KO与重量。*C中，*全身、脊椎和股骨的BMD测量以及男性体重测量(蓝色)和女性(红色)野生型(*WT，实心钢筋*)和C27KO或M1-IKO(*击倒对手*,条纹)喂食含有维生素D的纯化饮食的小鼠_三(+)与不含维生素D的纯膳食_三(−).n个性别和治疗均为4。显示了具有多重比较Tukey后验的双向方差分析。*，第页<0.05 KO与重量#，第页<0.05饮食与不含维生素D的饮食_三.

**图9。**
**1,25（OH）的时间进程₂D类_三镇压*Cyp27b1细胞*.** *A、，*覆盖数据*Cyp27b1细胞*肾脏中的基因表达(黑色)，血清FGF23(绿色)，血清甲状旁腺激素(蓝色)，血清磷酸盐(灰色)和血清钙(橙色)8~9周龄野生型C57BL/6小鼠在10 ng/g剂量1,25（OH）后₂D类_三持续0、1–4、6、12和24小时。*第23层*(B类)L5椎骨和*塞浦路斯24a1*(C类)和*Vdr公司*(D类)使用相同时间点从肾脏进行基因表达。基因表达数据显示为相对定量(*RQ（请求）*，平均值±标准偏差）与*盖普德。n个*=所有时间点为6。带多重比较Tukey后验的单向方差分析：*，第页<0.05时间点与0小时。*E中，*覆盖数据*Cyp27b1细胞*基因表达as inA类对于M1-IKO小鼠，以及*Cyp24a1细胞*和*Vdr公司*基因表达。由于PTH的血清水平极高且没有变化，因此将其排除在外。

**图10。**
**非肾靶细胞表达*Cyp27b1细胞*.** *A、，*基因表达*Cyp27b1细胞*用乙醇/PBS载体对8-9周龄C57BL/6野生型小鼠进行治疗后(*Veh、灰色、n*=6），230 ng/g bw PTH，持续1小时(*PTH，蓝色，n*=6），10纳克/克体重1,25（OH）₂D类_三(*1,25天_三，黑色，n*=6）持续6小时，或50 ng/g bw FGF23持续3小时(*FGF23，绿色，n*=6）在肾脏、皮肤、颅盖骨、L5椎骨和肝脏进行检查。*B、塞浦路斯27b1*10 mg/kg脂多糖治疗后肾脏、皮肤、颅骨和L5椎体的基因表达(*LPS，红色，n*=6）持续6小时与车辆(*车辆，灰色，n*= 6).C类,*Cyp27b1细胞*CD4中的基因表达⁺和CD8⁺用α-CD3/CD28抗体激活M1-IKO或WT同窝小鼠3 h后的T细胞(*左侧，橙色，n*=6）或100 n米1,25（OH）₂D类_三持续3小时(*对，黑色，n*= 6)与车辆(*Veh、灰色、n*= 6). 显示为相对定量的数据(*RQ、，*平均值±S.E.）与*Gapdh公司*. *,第页<0.05配对t吨测试、处理与车辆。*D、，*KS-ERM的示意图），与NRTC-RM相比，包含M1和M21增强器控制区域。抑制元件如所示红色; 激活元件如所示绿色和未知元素如所示蓝色.

**图11。**
**甲状旁腺的表达和基因组占有率*Cyp27b1细胞*.** *A、，*基因表达*Cyp27b1细胞*用乙醇/PBS载体治疗8-9周龄C57BL/6野生型小鼠后(*Veh、灰色、n*=6），230 ng/g bw PTH，持续1小时(*PTH，蓝色，n*=6），10纳克/克体重1,25（OH）₂D类_三(*1,25天_三，黑色，n*=6）6小时，50 ng/g bw FGF23 3小时(*FGF23，绿色，n*=6），或10 mg/kg脂多糖(*LPS，红色，n*=6）在TPTG中检查。*，第页<0.05配对t吨测试、处理与车辆。*B、，*的基因表达*Cyp27b1细胞*在C27KO、M1-IKO和M21-IKO小鼠中(*KO，条纹，n*=6）与野生型相比，基本（车辆）(*重量，固体，n*=6）TPTG中的室友。*，第页<0.05配对t吨测试，KO与WT.显示为相对定量的数据(*RQ、，*平均值±S.E.）与*Gapdh公司*.H3K4me1和H3K9ac的ChIP-seq基因组占用重叠数据轨迹(*黄色的*)肾脏、TPTG和MSC(C类)或C27KO和M1-IKO(蓝色)与重量(*黄色的*) (D类). 重叠轨迹数据显示为绿色。感兴趣的地区在中突出显示*浅灰色框*.显示基因组位置和范围(顶部)，每个数据轨道的标签序列密度的最大高度显示在年轴(*每个轨道的左上角*，标准化为输入和10⁷标签）。基因转录方向由箭头外显子盒.

**图12。**
**钙和磷的稳态调节及对人体的保护。** *A、，*钙和磷酸盐的稳态调节示意图。*B、在硅中*小鼠和人类CYP27B1基因座保守性的VISTA分析。保护得分在75%时达到显著性（表示为*黑色中间线*)外显子(蓝色)以及M1和M21增强子区(珊瑚，突出显示为*灰色方框*). 其他基因组特征如图所示。

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小鼠肾脏特异性遗传控制模块控制细胞色素P450基因的内分泌调节Cyp27b1细胞维生素D必需_三激活

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