Repetitive motor cortex stimulation reinforces the pain modulation circuits of peripheral neuropathic pain

doi:10.1038/s41598-017-08208-2

.2017年8月11日；7(1):7986.

doi:10.1038/s41598-017-08208-2。

重复运动皮层刺激增强周围神经病理性疼痛的疼痛调节回路

Myeounghoon Cha公司¹, 孙吴嗯^1 2, Minjee Kwon先生^1 2, 泰克·桑南¹, 李百焕^三 4

附属机构

¹韩国首尔延世大学医学院生理学系，03722。
²Brain Korea 21 PLUS医学科学项目，延世大学医学院，韩国首尔，03722。
^三韩国首尔延世大学医学院生理学系，03722。bhlee@yuhs.ac。
⁴Brain Korea 21 PLUS医学科学项目，延世大学医学院，韩国首尔，03722。bhlee@yuhs.ac。

PMID： 28801619
预防性维修识别码：项目编号554204
内政部： 10.1038/s41598-017-08208-2

重复运动皮层刺激增强周围神经病理性疼痛的疼痛调节回路

Myeounghoon Cha公司等。科学代表. 2017.

.2017年8月11日；7(1):7986.

doi:10.1038/s41598-017-08208-2。

作者

Myeonghon Cha（明光查）¹, 孙宇嗯^1 2, Minjee Kwon先生^1 2, 泰克·桑南¹, 李百焕^三 4

附属机构

¹韩国首尔延世大学医学院生理学系，03722。
²Brain Korea 21 PLUS医学科学项目，延世大学医学院，韩国首尔，03722。
^三韩国首尔延世大学医学院生理学系，03722。bhlee@yuhs.ac。
⁴Brain Korea 21 PLUS医学科学项目，延世大学医学院，韩国首尔，03722。bhlee@yuhs.ac。

PMID： 28801619
预防性维修识别码：项目编号554204
内政部： 10.1038/s41598-017-08208-2

摘要

最近的证据表明，运动皮层刺激（MCS）是一种潜在的有效治疗慢性神经病理性疼痛的方法。然而，MCS后减轻痛觉过敏的神经机制尚不完全清楚。在本研究中，我们使用神经病理性疼痛动物模型研究了MCS作用的神经机制。在10天的MCS治疗后，重复性MCS减少了机械性超敏反应，并导致前扣带回皮质（ACC）的神经元改变。有趣的是，抑制ACC中的蛋白激酶Mζ（PKMζ），一种突触可塑性调节因子，可以阻断重复MCS的作用。组织学和分子研究表明，周围神经病变后ACC中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达水平显著增加，MCS治疗和ZIP治疗均不影响这种增加。这些结果表明，重复MCS可以减轻神经病理性疼痛的机械性超敏反应，ACC中PKMζ的激活可能在通过MCS调节神经病理性痛中起作用。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
MCS对神经病理性疼痛的影响。(A类)神经损伤后机械性超敏反应的发展。术后第1、4、7和14天，与假手术组相比，神经病变大鼠的机械戒断阈值显著降低(B类)每日MCS前行为测试的比较。将各组之间的机械阈值变化与每日MCS前会话进行比较。从第二次MCS开始，戒断阈值逐渐增加，直到MCS的最后一天。(C类)每日MCS后行为测试的比较。各组之间的机械阈值变化与MCS后的每日治疗进行比较。MCS后撤药阈值立即升高，并轻度升高。(D类)神经病理性疼痛MCS前/后每日撤药阈值变化的比较。MCS后，机械阈值变得不敏感，阈值随着每日MCS的增加而增加。当比较MCS前后的每日阈值时，MCS后的阈值高于MCS前的阈值。(E类)根据重复MCS比较撤退潜伏期变化。MCS后潜伏期立即升高，重复MCS后逐渐增加（每日MCS前：ρ值 = 0.753,*P（P）* = 0.03; MCS后每日：ρ值 = 0.28,*P（P）* = 0.13). **P（P）* < 与NP相比0.05 + 假MCS。

图2
ZIP对MCS治疗的神经病理性疼痛的影响。(A类)神经病大鼠ZIP和溶媒注射与MCS前体的比较。注射溶媒组MCS出现机械性超敏反应。然而，ZIP注射组并没有表现出明显的变化。(B类)神经病大鼠注射ZIP和溶媒与MCS后的比较。车辆注射对MCS的效果没有影响。然而，ACC中的ZIP注射完全阻断了MCS的作用(C类)MCS之间退出潜伏期变化的比较 + 车辆和MCS + ZIP注射大鼠。重复MCS后，车辆注射大鼠的潜伏期逐渐升高（MCS中每日MCS前 + 载鼠：ρ值 = 0.8143,*P（P）* = 0.04). (D类)MCS与溶媒注射组撤药前后阈值变化的比较。车辆喷射未影响MCS效果。(E类)MCS与ZIP注射组停药前后阈值变化的比较。注射ZIP可消除MCS的影响。

图3
ZIP注射液对神经病理性大鼠的影响和MCS对幼稚大鼠的影响。(A类)ZIP注射液对神经病理性大鼠的影响。在NP大鼠14天后的行为测试中，注射ZIP的持续时间和注射ZIP结束的天数之间，撤药阈值没有显著变化。(B类)为了评估MCS对对照（非损伤）大鼠的影响，每天在MCS前后测量机械阈值。在MCS前后的比较中，退出阈值在MCS期间没有变化。

图4
MCS的长期影响。(A类)比较不同条件下每日预MCS的效果。患有MCS的神经病理性疼痛大鼠的戒断阈值逐渐增加，达到10^第个MCS后第天。(B类)为了评估每日MCS后的影响持续时间，每天测量机械阈值，直到28^第个MCS后第天。MCS的作用逐渐减弱，直到17^第个MCS终止后第天。

图5
ZIP注射对神经病理性疼痛初期的影响。为了评估ZIP对神经病理性疼痛初始状态的影响，神经病理性手术后将ZIP注射到ACC。注射ZIP的大鼠在手术后7天内表现出正常的机械阈值。然而，ZIP注射完成后，机械阈值迅速下降，导致神经性疼痛的发展。

图6
比较ACC中神经元和胶质细胞的变化。显示了大鼠脑片星形胶质细胞标记物GFAP和神经元标记物NeuN的双重染色结果。DAPI复染用蓝色荧光表示。(A类–D类)显示了假NP大鼠神经元细胞中GFAP和NeuN的表达。(E类–U型)所有实验组ACC的GFAP免疫反应均升高。然而，在所有使用的动物模型中，NeuN的表达水平没有显著变化（比例尺，50μm）。(**V（V）**)Western blot分析检测ACC中GFAP和NeuN蛋白水平 + 新南威尔士州Sham MCS + MCS、NP + MCS公司 + ZIP和NP + MCS公司 + 载具鼠。NP中检测到NeuN表达升高 + MCS和NP + 最大连续性 + ZIP大鼠，但未观察到明显变化。β-肌动蛋白作为负荷对照**P（P）* < 与假NP和n相比，0.05 = 每组4只。

图7
NP大鼠ACC中星形胶质细胞的形态学表现。(A类)ACC区同侧和对侧不同GFAP表达水平的比较。(B类)同侧和(C类)NP大鼠ACC对侧。（比例尺，100μm；M2：次级运动皮层，Cg1：扣带皮层1区，PrL：边缘前皮层，fmi：小胼胝体镊子）。

图8
神经病理性疼痛和MCS导致星形细胞肥大。(A类)星形胶质细胞示意图和测量参数。使用GFAP抗体鉴定星形胶质细胞，然后分析图像。图像上的颜色表示不同的形态特征：白色 = 细胞体，蓝色 = 格林一级分行 = 二阶分支，黄色 = 三阶分支和Red = 四阶分支；红色方块 = 支点；和红色圆圈 = 十字路口。(B类)ACC区星形细胞突起的总长度。与假NP组相比，不同组星形细胞突起的总长度显著增加。(C类)ACC中星形胶质细胞的胞体面积。与假NP组相比，不同组星形胶质细胞胞体面积显著增加。(D类)不同组中树突的数量。与假NP组相比，实验组的初级（一级）突起数量显著增加。(E类)不同组中的节点数。与假NP组相比，实验组的节点数（二阶至四阶分支）显著增加。综上所述，周围神经病变导致星形细胞肥大；然而，MCS或ZIP不会干扰此响应**P（P）* < 与假NP相比为0.05。

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