Immunohistochemical Characterization and Sensitivity to Human Adenovirus Serotypes 3, 5, and 11p of New Cell Lines Derived from Human Diffuse Grade II to IV Gliomas

doi:10.1016/j.tranon.2017.07.002

.2017年10月；10(5):772-779.

doi:10.1016/j.tranon.2017.07.002。 Epub 2017年8月4日。

人弥漫性II至IV级脑胶质瘤新细胞系的免疫组织化学特征和对人腺病毒血清型3、5和11p的敏感性

附属公司

¹生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所。电子地址：mijoni@gmail.com。
²芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：mikael.fraunberg@kuh.fi。
^三芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.维尔塔宁分子科学研究所生物技术和分子医学；瑞典乌普萨拉大学生命科学实验室免疫学、遗传学和病理学系。电子地址：miika.martikainen@igp.uu.se。
⁴芬兰东部大学临床医学研究所病理学和芬兰库皮奥库皮奥大学医院病理学系。电子地址：tuomas.rauramaa@uef.fi。
⁵芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：arto.immonen@kuh.fi。
⁶芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心。电子地址：susanna.koponen@kuh.fi。
⁷芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：ville.leinonen@kuh.fi。
⁸芬兰赫尔辛基大学芬兰分子医学研究所（FIMM）。电子地址：markus.vaha-koskela@helsinki.fi。
⁹南方医科大学，中国广东省广州市。电子地址：Zhang.Qiwei@yahoo.com。
¹⁰德国汉诺威医学院消化、肝病和内分泌科。电子地址：kuehnel.florian@mh-hannover.de。
¹¹瑞典乌梅大学临床微生物学系。电子地址：ya-fang.mei@umuse。
¹²生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所。电子地址：seppo.ylahertuala@uef.fi。
¹³芬兰库奥皮奥库奥皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：juha.e.jaaskelainen@kuh.fi。
¹⁴生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所。电子地址：ari.inkkanen@utu.fi。

PMID： 28797937
预防性维修识别码： PMC5610111型
内政部： 10.1016/j.tranon.2017.07.002

人弥漫性Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤新细胞株的免疫组化特征及对人腺病毒血清型3、5和11p的敏感性

米娜·尼提科夫斯基等。 Transl Oncol公司. 2017年10月.

.2017年10月；10(5):772-779.

doi:10.1016/j.tranon.2017.07.002。 Epub 2017年8月4日。

附属公司

¹生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所。电子地址：mijoni@gmail.com。
²芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：mikael.fraunberg@kuh.fi。
^三生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所；瑞典乌普萨拉大学生命科学实验室免疫学、遗传学和病理学系。电子地址：miika.martikainen@igp.uu.se。
⁴东芬兰大学临床医学研究所病理学和芬兰库奥皮奥库奥皮奥大学医院病理学系。电子地址：tuomas.rauramaa@uef.fi。
⁵芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：arto.immonen@kuh.fi。
⁶芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心。电子地址：susanna.koponen@kuh.fi。
⁷芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库奥皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：ville.leinonen@kuh.fi。
⁸芬兰赫尔辛基大学芬兰分子医学研究所（FIMM）。电子地址：markus.vaha-koskela@helsinki.fi。
⁹南方医科大学，中国广东广州。电子地址：Zhang.Qiwei@yahoo.com。
¹⁰德国汉诺威医学院消化、肝病和内分泌科。电子地址：kuehnel.florian@mh-hannover.de。
¹¹瑞典乌梅大学临床微生物学系。电子地址：ya-fang.mei@umuse。
¹²生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所。电子地址：seppo.ylahertuala@uef.fi。
¹³芬兰库皮奥库皮奥大学医院神经中心；芬兰库皮奥东芬兰大学临床医学研究所神经外科。电子地址：juha.e.jaaskelainen@kuh.fi。
¹⁴生物技术和分子医学，芬兰库奥皮奥东芬兰大学A.I.维尔塔宁分子科学研究所。电子地址：ari.inkkanen@utu.fi。

PMID： 28797937
预防性维修识别码： PMC5610111型
内政部： 10.1016/j.tranon.2017.07.002

摘要

背景：溶瘤腺病毒在靶向胶质瘤方面表现出良好的前景，因为它们不会在正常脑细胞中复制。然而，临床反应仅发生在一部分患者中。一种解释可能是病毒受体的异质表达水平。另一个促成因素可能是不同胶质瘤亚型的肿瘤抗病毒防御活性不同。

方法：我们收集了来自不同胶质瘤亚型（3个胶质母细胞瘤、3个少突胶质瘤和2个少突树突胶质瘤）的初级低流量细胞系，并评估了它们的受体表达和对人类腺病毒（HAd）血清型3、5和11p的敏感性。为了评估抗病毒防御的影响，我们还比较了干扰素（IFN）预处理细胞中溶瘤腺病毒与干扰素敏感的Semliki Forest病毒（SFV）的感染性。

结果：免疫染色显示HAd5受体CAR在原发性肿瘤和衍生细胞系中普遍低表达。HAd11p受体CD46在原发肿瘤样本和衍生细胞系中均维持在中等水平。与肿瘤相比，细胞系中HAd3受体DSG-2减少。然而，在相同的感染倍数下，HAd5在肿瘤衍生细胞中的体外溶瘤能力与HAd11p相当，而HAd3在72小时内比其他两种HAd血清型中的任何一种溶瘤细胞都少。IFN阻断了SFV的复制，而HAds则不受影响。

结论：胶质瘤衍生细胞系上的腺病毒受体水平与感染疗效无关，也可能不是临床溶瘤效力的相关指标。腺病毒受体分析应优先对围手术期获得的活检进行。

PubMed免责声明

数字

图1
胶质瘤组织和培养的胶质瘤细胞中腺病毒受体（CAR、CD46和DSG-2）的表达。（A）在苏木精（蓝色）作为副染色的患者胶质瘤石蜡切片中，腺病毒受体的表达（棕色）是可变的。无定形少突胶质瘤014-AOD在CAR和CD46染色中用作阳性对照，在DSG-2染色中用作大鼠肾脏。特别是在胶质瘤中，014-AOD具有丰富的腺病毒受体表达。比例尺100μm。（B）免疫细胞化学（红色）染色培养细胞的荧光图像。细胞核用DAPI染色（蓝色）。尤其是CD46，血清型11p的受体，在患者的胶质瘤衍生细胞中保存良好。A549和293细胞作为阳性对照。比例尺20μm。

图2
胶质瘤细胞系活性与受体表达水平的关系。在感染腺病毒（HAd）或SFV后3天测定存活率，并以对照百分比（100%；平均±S.E.M。，n个=3口平行井/组）。细胞来源于胶质母细胞瘤（003-GB、027-GB和038-GB）、少突胶质瘤（004-OD和020-OD）和少突胶质细胞瘤（015-OA、025-OA和026-OA）患者。腺病毒（HAd5、HAd3和HAd11p）的MOI为10，SFV为1。

图3
外源性干扰素对腺病毒（HAd）和SFV感染的影响。人类细胞的存活率在感染后3天测定，并以对照百分比（ctrl，100%；平均±S.E.M。，n个=至少3口平行井/组）。细胞来源于胶质母细胞瘤（003-GB、027-GB和038-GB）、少突胶质瘤（004-OD和020-OD）和少突胶质细胞瘤（015-OA、025-OA和026-OA）患者。以A549人肺癌细胞为对照。腺病毒（HAd5、HAd3和HAd11p）的MOI为10，SFV为1。在细胞被病毒攻击前4小时应用干扰素-β（2000 U/ml）**P（P）* < .05, ***P（P）* < .01, ****P（P）*<.001（未配对t吨测试、比较：对照组与病毒感染组或病毒感染组与病毒病毒感染+干扰素组）。

**补充图S1**
胶质瘤的磁共振成像特征。术前获得对比后T1W和T2W/FLAIR图像。003-GB、027-GB、038-GB、014-AOD、015-OA和026-OA出现对比度增强，但004-OD、020-OD和025-OA没有。对比后T1W图像用于增强，T2W/FLAIR图像用于非增强胶质瘤。

**补充图S2**
已建立的神经胶质瘤细胞系中IDH1、IDH1（R132H）、EGFR、p53、MGMT和S100的蛋白质印迹分析。“+”表示阳性对照细胞。IDH1代表野生型，IDH1（R132H）是IDH1最常见的突变体。

**补充图S3**
胶质瘤组织和培养的胶质瘤细胞中的胶质细胞（GFAP和CNPase）、神经元细胞（NeuN）和增殖细胞（Ki-67）。（A）从患者胶质瘤的石蜡切片中可以明显看出肿瘤的多样性，其中苏木精（蓝色）被用作副染色。一些肿瘤，例如少突胶质瘤004-OD，形态致密。H&E染色显示015-OA亲代肿瘤中有大量嗜酸性胞浆和外周核的生殖细胞。值得注意的是，例如，胶质母细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤中的高增殖Ki-67阳性（棕色）细胞。所有病例均以014-OAD作为对照，但NeuN染色显示大鼠脑神经元除外。比例尺100μm。（B）免疫细胞化学（红色）染色培养细胞的荧光图像。GFAP图像不含细胞核染色。在其他图像中，细胞核用DAPI（蓝色）染色。来自患者胶质瘤的培养细胞具有星形细胞标志物GFAP，在较小程度上具有少突胶质细胞标志物CNPase。采用大鼠皮层A172细胞和原代培养物作为阳性对照。GFAP和其他图像中的比例尺分别为50μm和20μm。

**补充图S4**
已建立和商用胶质瘤细胞系（A172、U251和U87-MG）中腺病毒受体表达的Western blot分析。“+”表示阳性对照细胞；A431用于DSG-2，025（原始肿瘤裂解物）用于CAR，U251用于CD46。

**补充图S5**
感染腺病毒（HAd5、HAd3和HAd11p）和SFV VA7的人类细胞。在感染前和感染后3天内拍摄相位对比（上部）和荧光（下部）显微镜图像。038-GB细胞来源于胶质母细胞瘤患者，A549人肺癌细胞作为对照。比例尺500μm。

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