Mechanically stable fibrin scaffolds promote viability and induce neurite outgrowth in neural aggregates derived from human induced pluripotent stem cells

doi:10.1038/s41598-017-06570-9

.2017年7月24日；7(1):6250.

doi:10.1038/s41598-017-06570-9。

机械稳定的纤维蛋白支架可提高人诱导多能干细胞产生的神经聚集物的活力并诱导神经突起生长

梅根·罗宾逊¹, 莎拉·道格拉斯¹, 斯蒂芬妮·米歇尔·威勒思^2 三 4

附属机构

¹维多利亚大学生物医学工程项目，加拿大不列颠哥伦比亚省维多利亚州芬纳蒂路3800号，V8W 2Y2。
²维多利亚大学机械工程系，地址：3800 Finnerty Road，Victoria，BC，V8W 2Y2，Canada。willerth@uvic.ca。
^三维多利亚大学医学部，3800 Finnerty Road，Victoria，BC，V8W 2Y2，Canada。willerth@uvic.ca。
⁴加拿大不列颠哥伦比亚大学修复发现国际合作组织，地址：818 West 10th Avenue，Vancouver，BC，V5Z 1M9。willerth@uvic.ca。

采购管理信息： 28740258
PMCID公司：项目编号：C5524903
内政部： 10.1038/s41598-017-06570-9

机械稳定的纤维蛋白支架可提高人诱导多能干细胞产生的神经聚集物的活力并诱导神经突起生长

梅根·罗宾逊等。科学代表. 2017.

.2017年7月24日；7(1):6250.

doi:10.1038/s41598-017-06570-9。

作者

梅根·罗宾逊¹, 莎拉·道格拉斯¹, 斯蒂芬妮·米歇尔·威勒思^2 三 4

附属机构

¹维多利亚大学生物医学工程项目，加拿大不列颠哥伦比亚省维多利亚州芬纳蒂路3800号，V8W 2Y2。
²维多利亚大学机械工程系，地址：3800 Finnerty Road，Victoria，BC，V8W 2Y2，Canada。willerth@uvic.ca。
^三维多利亚大学医学部，3800 Finnerty Road，Victoria，BC，V8W 2Y2，Canada。willerth@uvic.ca。
⁴加拿大不列颠哥伦比亚大学修复发现国际合作组织，地址：818 West 10th Avenue，Vancouver，BC，V5Z 1M9。willerth@uvic.ca。

采购管理信息： 28740258
PMCID公司：项目编号：C5524903
内政部： 10.1038/s41598-017-06570-9

摘要

最近的研究表明，3D纤维蛋白支架可以作为多能干细胞工程组织的有效基质。然而，在分化人类多能干细胞用于组织工程应用时，纤维蛋白的快速降解率仍然是一个主要限制。在聚合过程中添加交联剂，如京尼平，可以提高支架的稳定性，同时降低纤维蛋白的降解速率。京尼平交联改变了纤维蛋白支架的物理特性，从而影响了植入其中的分化细胞的行为。它还具有神经原性和神经保护性，特别适合用多能干细胞构建神经组织。在这里，我们表明，京尼平增强了2D培养中来源于人类诱导多能干细胞（hiPSCs）的神经前体细胞的神经元分化，京尼平浓度影响3D纤维蛋白支架的形态和机械性能。这些机械稳定的京尼平交联纤维蛋白支架支持hiPSC衍生的神经聚集体，并诱导轴突生长，同时保持完整2周，而未修饰的纤维蛋白支架为5天。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
高浓度京尼平会导致hiPSC衍生神经祖细胞死亡。图片显示了暴露于以下浓度的京尼平9天后的细胞培养：(A类和D类) 0 mM(B类和E类) 0.05 百万分之一(C类和F类) 0.1 百万分之一(**G公司**和J型) 0.25 百万分之一(**H（H）**和K) 0.5 mM和(我和**L（左）**) 1 相位对比度和荧光分别为mM。每幅图像代表一个单一的神经聚集体，初始种子密度为4000个细胞/聚集体（生物n = 3，技术n = 3).

图2
用京尼平（生物n = 24，技术n = 5，报告的数据是平均值 ± 平均值的标准误差）*表示p < 与对照组相比为0.5。

图3
京尼平促进培养在2D层粘连蛋白表面的人iPSC衍生神经祖细胞的轴突延伸。(A类)相位对比图显示hiPSC衍生的神经聚集物，不存在京尼平。(B类)相位对比图像显示用0.05处理的hiPSC衍生的神经聚集体 mM京尼平。(C类)量化上述各组的神经突长度和分支点。用0.05治疗组 mM京尼平显示出轴突长度增加和分支点数量增加，表明分化程度更成熟*表示p < 与对照组相比，0.05。每组由其平均值（技术n = 71次测量），误差条表示平均值的标准误差。每幅图像代表一个单一的神经聚集体，初始种子密度为4000个细胞/聚集体（生物n = 3).

图4
与下列浓度京尼平交联的纤维蛋白支架的扫描电镜图像：(A类) 0 毫米(B类) 1 百万分之一 (C类) 2.5 百万分之一(D类) 5 mM和(E类) 10 mM。图像代表了采集的3个样本（生物n = 3，技术n = 3).

图5
京尼平交联影响纤维蛋白支架的形态和力学性能。(A类)京尼平浓度对纤维直径的影响（生物氮 = 3，技术n = 10). (B类)京尼平浓度对纤维蛋白支架孔径的影响 = 3，技术n = 30). (C类)京尼平对弹性模量的影响。脊髓组织的弹性模量取自。每组由其平均值表示，误差条表示S.E.M.*表示p < 与对照组相比0.05（0 mM）。

图6
与京尼平交联的3D纤维蛋白支架不会导致hiPSC衍生的神经聚集物死亡。2.5内接种的hiPSC衍生神经祖细胞的生存能力量化 mM-京尼平交联支架及其下方的双培养系统（生物n = 3，技术n = 5，报告的数据是平均值 ± 平均值的标准误差）*表示p < 与对照组相比为0.5。

图7
当植入机械稳定的京尼平交联纤维蛋白支架内时，hiPSC衍生的神经祖细胞分化为神经元。(A类)接种在纤维蛋白中的神经聚集体在5天内降解了纤维蛋白并附着在板底，而(B类)2.5中的神经聚集 mM纤维蛋白-京尼平支架在三维支架内分化，并保持完整2周。每幅图像代表一个初始种子密度为4000个细胞/集合的单个神经集合。图像D代表了24个生物复制中的10个，它与播种时显示分化迹象的神经聚集物的百分比相关。

图8
hiPSC衍生聚集体不表达星形胶质细胞标记GFAP和少突胶质细胞标记O4。(A类–C类)植入纤维蛋白中的神经聚集物对成熟神经元标记物MAP2呈阳性反应，但对GFAP或O4无阳性反应。(D类–E类)高倍图像(**A–C**). (**G–I型**)京尼平交联纤维蛋白中的神经聚集物对MAP2、O4和GFAP呈阴性。每幅图像代表一个单一的神经聚集体，初始种子密度为4000个细胞/聚集体（生物n = 3，技术n = 3).

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[6] Willerth SM。利用胚胎和诱导的多能干细胞进行神经组织工程。干细胞研究。2011;2:17. doi:10.1186/scrt58。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] 邵勇，桑杰，傅杰。关于人类多能干细胞控制：3D生物工程和机械生物学的兴起。生物材料。2015;52:26–43. doi:10.1016/j.biomaterials.2015.01.078。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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