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.2017年8月8日;114(32):8596-8601.
doi:10.1073/pnas.1708037114。 Epub 2017年7月24日。

激活素信号在线粒体功能障碍相关肥胖模型中介导肌脂肪通讯

附属公司

激活素信号在线粒体功能障碍相关肥胖模型中介导肌脂肪通讯

魏松等。 美国国家科学院程序. .

摘要

线粒体功能障碍与肥胖和代谢紊乱有关。然而,单个组织中的线粒体扰动是否会影响另一个远端组织的线粒体功能和代谢状态,目前尚不清楚。我们分析了肌线粒体功能障碍在果蝇属令人惊讶的是,通过复合物I扰动而受损的肌肉线粒体功能会导致脂肪体(飞行脂肪组织)中的线粒体同时功能障碍,并随后累积甘油三酯,这是肥胖的主要特征。在肌肉线粒体功能障碍的背景下,RNA-sequencing(RNA-seq)分析表明TGF-β信号通路的靶基因在脂肪体内被诱导。引人注目的是,TGF-β家族配体激活素-β(Actβ)在肌肉中的表达通过NF-κB/Relish(Rel)信号传导显著增加,以应对线粒体扰动,线粒体扰动肌肉中Actβ表达的减少挽救了脂肪体线粒体功能障碍和肥胖表型。因此,肌肉线粒体活性的扰动通过调节激活素信号,非自主地调节脂肪体内的线粒体功能。

关键词:激活素-β;NF-κB/唾液;复I扰动;脂质代谢;线粒体同步性。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
肌肉线粒体复合体I的扰动导致线粒体功能障碍和脂肪体内的脂质积聚。(A类)相对ND-75型肌肉和脂肪体中的信使核糖核酸水平dMef2>w-i(dMef2-Gal4/UAS-w-i型)和dMef2>ND-75-i(dMef2-Gal4/UAS-ND-75-i型)幼虫(n个=3,每个重复10个混合组织)。(B类)幼虫肌肉(嵌入肌纤维)或脂肪体线粒体形态的典型电子显微镜图像。箭头表示单个线粒体(C类D类)O(运行)2ADP处理后线粒体的消耗率(C类,n个=3,20个组织/重复)和ATP水平(D类,n个=每次复制3,5个混合组织)。(E类F类)指示短链脂质组成变化的脂质分析(E类)和其他脂质(F类)包括幼虫脂肪体中的甘油三酯(TG)、二甘油脂(DG)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)、溶溶磷脂酰肌醇(LPI)、磷脂酰胆碱和溶血磷脂基乙醇胺(PE)。(G公司H(H))幼虫脂肪体细胞内中性脂质体染色(G公司)幼虫组织中的TG水平(H、 n个=每重复3,5个混合组织)。()三龄幼虫的TG水平(n个=每重复3,5个混合幼虫)。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图S1。
图S1。
肌肉复合体I的扰动会远程降低脂肪体内的线粒体活性。(A类)幼虫肌肉(绿色,ATP5A;蓝色,DAPI)线粒体形态的典型共焦图像,由ATP5A免疫染色显示。(B类C类)ADP诱导的线粒体O2消费率(B类,n个=3,60个组织/组)和ATP水平(C、 n个=每重复3,5个混合组织)。(D–G型)身体收缩率(D、 n个=10),食物摄入率(E、 n个=每次重复3,5只混合幼虫),全身TG水平(F、 n个=每重复3,5只混合幼虫),脂肪体中性脂质染色(G公司)在指示的三龄幼虫中。基因型:dMef2>ND-49-i:dMef2-Gal4/UAS-ND-49-i.dMef2>ND-42-i:dMetf2-Gal4/UAS-ND-22-i。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图S2。
图S2。
脂肪体内脂质代谢的线粒体差异调节。指示三龄幼虫的TG水平。UAS-RNAi线路交叉至CG-Gal4公司子代在25℃下生长至三龄(n个=每重复3,5个混合幼虫)。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图2。
图2。
转录组分析表明,肌肉线粒体扰动增强了脂肪体内TGF-β信号传导。(A类)基因表达变化dMef2>ND-75-i幼虫脂肪体,与dMef2>w-i。(B类)基因集富集分析表明,参与代谢过程的基因在上调和/或下调基因中显著富集(颜色表示富集P(P)值)。(C类)线粒体复合物组分编码基因的表达变化(颜色表示对数2比率dMef2>ND75-idMef2>w-i。线表示潜在的蛋白质相互作用)。(D类)β-氧化过程调节因子编码基因的表达变化(热图显示对数2基因表达的折叠变化)。(E类)激素/配体诱导的肌肉-脂肪体通信示意图。肌肉分泌激素或配体以靶向脂肪体,并影响下游基因表达的信号传导。(F类)热图显示了TGF-β信号通路目标基因在幼虫脂肪体中的表达变化。(G公司)三龄幼虫脂肪体细胞中p-MAD的典型共焦图像(红色,p-MAD;蓝色,DAPI)。(H(H))幼虫脂肪体中p-dSMAD2的蛋白质印迹。
图S3。
图S3。
TGF-β配体的肌肉表达。(A类)具有指定基因型的三龄幼虫的TG水平。无人机系统RNAi线交叉到UAS-ND-75-i,管-Gal80;dMef2-Gal4型子代在29℃下生长至3龄(n个=每重复3,5个混合幼虫)。(B类)指示幼虫肌肉中TGF-β配体的相对mRNA水平(n个=3,每次复制10块幼虫肌肉)。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图3。
图3。
Actβ介导肌肉和脂肪体之间线粒体功能障碍的非自主调节。(A类)三龄幼虫肌肉中TGF-β家族配体的相对mRNA水平(n个=3,每个重复10个混合组织)。请注意scw公司在幼虫或成虫中不表达。(B类)三龄幼虫全身TG水平。无人机系统RNAi线交叉到UAS-ND-75-i,管-Gal80;dMef2-铝4子代在29℃下生长至3龄(n个=每重复3,5个混合幼虫)。(C–F类)肌肉法案βmRNA水平(C、 n个=3,每重复10个混合组织),ADP诱导的线粒体O2消费率(D、 左侧,n个=3,每个重复20个混合组织)和ATP水平(D、 对,n个=每重复3,5个混合组织),中性脂质染色(E类)脂肪体内的TG水平(F、 n个=每重复3,5个混合组织)dMef2>ND-75-i+β-i作用三龄幼虫。基因型如B类. (G公司)线粒体O2消费率(左侧,n个=每重复3,20个混合脂肪体)和TG水平(赖特,n个=每重复3,5个混合脂肪体)Mhc>控制(Mhc-Gal4公司/+)和Mhc>法案β (UAS法案β/+; Mhc-Gal4公司/+)三龄幼虫。(H(H))脂肪体TG水平(一、 n个=3,每次复制5个合并的脂肪体)dMef2>浓度(dMef2-Gal4型/+)和dMef2>动作β (无人机法案β/+; dMef2-Gal4型/+)三龄幼虫。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图4。
图4。
ROS/NF-κB信号调节法案β在复杂I扰动肌肉中的表达。(A类)肌肉法案βmRNA水平(左侧,n个=每重复3,10个混合组织)和脂肪体TG水平(赖特,n个=每重复3,5个混合组织)。控制或无人机线交叉到UAS-ND-75-i,管-Gal80;dMef2-Gal4型子代在29℃下生长至3龄。(B类)肌肉法案βmRNA水平Mhc>富士康(UAS-foxo/+;Mhc-Gal4公司/+)和六氯环己烷>庚烷(Mhc-Gal4/UAS-hep-CA)幼虫(n个=3,每个重复10个混合组织)。(C类)Relish记者表情的代表性图片(深度-GFP)在幼虫肌肉细胞中。(D类)肌肉法案βmRNA水平(左侧,n个=每重复3,10个混合组织)和脂肪体TG水平(赖特,n个=每重复3,5个混合组织)Mhc>版本68(UAS-Rel-68/+;Mhc-铝4/+)三龄幼虫。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图S4。
图S4。
线粒体复合体I扰动诱导英赫巴通过NF-κB活性在C2C12肌肉细胞中表达。(A类)经或不经100 nM鱼藤酮治疗1小时的C2C12成肌细胞ROS水平的代表性图像(B类C类)相对mRNA水平英英巴英赫布在C2C12成肌细胞中(B类)和肌管(C类)在100 nM罗替酮治疗1 h之前,是否用100 nM威瑟芬A刺激3 h(n个= 3). 数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.
图5。
图5。
Babo信号调节脂肪体内的线粒体活性。线粒体O2消费率(n个=3,每个重复20个混合脂肪体)(A类),ATP水平(n个=每重复3,5个混合脂肪体)(B类)中性脂质染色(C类)和TG水平(D类) (n个=脂肪体中每重复3,5个混合脂肪体重心>w-i(无人机-w-i/+,CG-铝4/+),CG>babo-i(UAS-babo-i公司/+,CG-Gal4公司/+),CG>put-i(无人机输入-i/+,CG-Gal4公司/+),CG>babo-CA公司(CG-Gal4/UAS-babo-CA公司),或重心>dSmad2(CG-Gal4/UAS-dSmad2公司)三龄幼虫。(E类)线粒体同步性调节中的肌-脂肪-体通讯。复杂的I扰动幼虫肌肉通过ROS/NF-κB级联增加Actβ的产生。肌肉源性Actβ进一步触发脂肪体内的Babo信号传导,降低线粒体活性,增加TG储存。数据以平均值±SEM表示*P(P)< 0.05.

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