Pleomorphism and drug resistant cancer stem cells are characteristic of aggressive primary meningioma cell lines

doi:10.1186/s12935-017-0441-7

.2017年7月21日17时72分。

doi:10.1186/s12935-017-0441-7。 2017年电子收集。

多形性和耐药癌干细胞是侵袭性原发性脑膜瘤细胞系的特征

附属公司

¹阿卜杜拉齐兹国王大学法赫德国王医学研究中心，邮政信箱。沙特阿拉伯吉达80216，21589。
²沙特阿拉伯吉达阿卜杜勒阿齐兹国王大学理学院生物科学系，邮编21589。
^三沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学基因组医学研究卓越中心，21589。
⁴沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学个性化医学创新中心，21589。
⁵沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学神经外科，21589。
⁶沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学病理学系，21589。
⁷加利西亚基因组医学基金会，圣地亚哥德孔波斯特拉网络大学，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉15706。
⁸印度喜马偕尔邦Sirmour Baru Sahib路173101号永恒大学生物技术学院。

PMID： 28736504
预防性维修识别码： PMC5521079
内政部： 10.1186/s12935-017-0441-7

多形性和耐药癌干细胞是侵袭性原发性脑膜瘤细胞系的特征

伊沙克·汗等。癌细胞Int. 2017.

.2017年7月21日17时72分。

doi:10.1186/s12935-017-0441-7。 2017年电子收集。

附属公司

¹阿卜杜拉齐兹国王大学法赫德国王医学研究中心，邮政信箱。沙特阿拉伯吉达80216，21589。
²沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学科学院生物科学系，21589。
^三沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学基因组医学研究卓越中心，21589。
⁴沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学个性化医学创新中心，21589。
⁵沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学神经外科，21589。
⁶沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹国王大学病理学系，21589。
⁷加利西亚基因组医学基金会，圣地亚哥德孔波斯特拉网络大学，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉15706。
⁸印度喜马偕尔邦Sirmour Baru Sahib路173101号永恒大学生物技术学院。

PMID： 28736504
预防性维修识别码： PMC5521079
内政部： 10.1186/s12935-017-0441-7

摘要

背景：脑膜瘤肿瘤发生于蛛网膜，是世界上报道最多的中枢神经系统（CNS）肿瘤。高达20%的Ⅰ级脑膜瘤肿瘤复发，目前对侵袭性和耐药性脑膜瘤的预测性肿瘤干细胞（CSC）标记物很少。

方法：使用全转录组芯片分析、CSCs标记物（包括CD133、Sox2、Nestin和Frizzled 9）的免疫荧光染色以及顺铂或足叶乙甙的药物治疗对脑膜瘤组织和原代细胞系进行研究。

结果：六个脑膜瘤样本的无监督分层聚类将组织分为两组。分析发现两组之间存在差异的干细胞相关通路，并表明干细胞相关基因的去调节Reelin（RELN）、Calbindin 1（CALB1）和前梯度2同源基因（AGR2）四种组织的免疫荧光染色证实了原位干细胞变异。15个脑膜瘤原代细胞系的生物学特性一致地将细胞分为两个功能不同的亚组。多形性细胞系（NG型）的生长速度明显快于单形细胞系（G型），具有更多表达Ki67的细胞，并且能够在体外积极迁移。此外，NG型细胞系的核Caspase-3表达较低，而CD133+Sox2+或AGR2+BMI1+共阳性的CSC数量明显较高。重要的是，这些细胞对顺铂和足叶乙甙治疗更具耐受性，在治疗细胞中显示出较低水平的核Caspase-3，并且含有耐药的CSC。

结论：总之，对组织和原代细胞系的分析揭示了干细胞相关基因是侵袭性和耐药性脑膜瘤的潜在靶点。

关键词：AGR2；CD133；肿瘤干细胞；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3；顺铂；耐药性；足叶乙甙；卷发9；Ki67；脑膜瘤；雀巢；Sox2；波形蛋白。

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数字

图1
六种脑膜瘤组织的基因表达谱。一无监督分层聚类显示，Jed49_MN和Jed36_MN（第1组）肿瘤分别聚类为Jed04_MN、Jed18_MN、杰德34_MN和杰德40_MN（组2）。后者比Jed49_MN和Jed36_MN肿瘤更接近正常的脑基因表达（BN-1、BN-2和BN-3）。聚类分析显示4472个差异表达探针集（p<0.005，折叠变化>2.0）。表达式级别的颜色方案：红色表示相对较高的表达式值，绿色表示相对较低的表达式值。b条标准通路“NANOG在哺乳动物胚胎干细胞多能性中的作用”被确定为与组1和组2之间差异表达的404探针组列表相关的顶级通路之一。如预测图例所示，该路径上覆盖了分子活性预测器，以预先计算进一步的分子效应

图2
脑膜瘤原代细胞系的生物学特性。一观察到的形态学特征显示细胞呈现不同的阶段和波形蛋白染色结构。M型圆形，有丝分裂样，（10–60µm）；*N类型*神经元样、双极性、纺锤状（长度100–500µm）；*O类型*扁平短棘或突起，少突胶质细胞样（10–100µm）；*G类型*大的细胞质区域，无突起或很少突起，胶质样（100–500µm）；*A类型*许多长穗或突起，中央细胞质可见，星形（突起长度100–700µm）；和D型椭圆形和暗相中心（20–60µm）。图像以20倍放大倍数拍摄。b条所有原代细胞系的平均形态计数百分比。*水平通道*显示中提到的不同形态一出现了两组，一组是以G型细胞为主的细胞系（9个细胞系），另一组是由N型和G型细胞混合组成的细胞系。**c（c）**G型和NG型细胞系在早期传代时的平均加倍时间。d日四个G细胞系和两个NG细胞系中Ki67阳性细胞的平均百分比。**e（电子）**两种G型和NG型细胞系的体外划痕试验。在NG型细胞系中，新产生的间隙边缘的细胞向开口移动，在一天内闭合“划痕”。在×5倍放大倍数下拍摄图像

图3
脑膜瘤原代细胞系中肿瘤干细胞标记物的表达。一两个G型细胞系（Jed39_MN和Jed40_MN）和两个NG型细胞系的免疫荧光图像（Jed38_MN和Jad49_MN）。图像显示细胞共染CD133+Sox2+阳性(绿色,红色)，雀巢+Ki67+(绿色,红色)，或Vimentin+Frizzled 9+(绿色,红色).b条G和NG细胞系中与联合标记物共染的细胞平均百分比。**c（c）**AGR2在NG细胞系中的高表达。显示AGR2共染色的Jed38_MN、Jed45_MN和Jed49_MN免疫荧光图像(红色)带BMI1(绿色).d日每个细胞系中只表达AGR2或BMI1或同时表达这两种标记的细胞百分比。*误差线*表示组内细胞株独立计数与每个细胞株完成三个独立计数之间的误差。星号表示χ²显著性差异

图4
细胞株对顺铂和足叶乙甙的耐受性。一在治疗12天后测量细胞系的存活率。b条治疗24小时后，未经治疗和药物治疗的细胞中核Caspase-3阳性细胞的百分比。**c（c）**治疗后24小时，四个G型细胞系（Jed04_MN和Jed34_MN，Jed39_MN和Jad40_MN）和四个NG型细胞系的Caspase-3染色细胞的免疫荧光图像。酒吧表示每组细胞系的平均计数，误差条代表SEM。*P<0.05

图5
NG细胞系中的癌干细胞在顺铂和足叶乙甙治疗后存活。一CD133+Sox2+阳性的Jed49_MN存活细胞的免疫荧光图像(绿色,红色)或Nestin+Ki67+(绿色,红色).b条用增加浓度的顺铂处理并用CD133+Sox2+联合染色的存活细胞计数(*白色条*)或使用Nestin+Ki67+(*黑色条*). 每种浓度计数100个细胞。**c（c）**顺铂或足叶乙甙（100µM）治疗后Jed38_MN和Jed49_MN的免疫荧光图像显示AGR2的共同染色(红色)带有致癌标志物BMI1(绿色).d日在处理过的细胞中，细胞共表达AGR2和BMI1的百分比。*误差线*表示100个单元格的三个独立计数之间的错误。星号表示P<0.05

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