IL-2/Anti-IL-2 Complex Attenuates Inflammation and BBB Disruption in Mice Subjected to Traumatic Brain Injury

doi:10.3389/fneur.2017.00281

.2017年6月30日：8:281。

doi:10.3389/fneur.2017.00281。 2017年电子收集。

IL-2/抗IL-2复合物减轻创伤性脑损伤小鼠的炎症和BBB破坏

高伟伟¹, 费力¹, 周紫薇¹, Xin Xu（新旭）¹, 吴英刚¹, 帅周¹, 尹东培¹, 孙东东¹, 熊建华¹, 姜荣才¹, 张建宁¹

附属公司

采购管理信息： 28713327
预防性维修识别码：项目经理5492331
内政部： 10.3389/fneur.2017.00281

IL-2/抗IL-2复合物减轻创伤性脑损伤小鼠的炎症和BBB破坏

高伟伟等。前Neurol. 2017.

.2017年6月30日：8:281。

doi:10.3389/fneur.2017.00281。 2017年电子收集。

作者

高伟伟¹, 费力¹, 周紫薇¹, Xin Xu（新旭）¹, 吴英刚¹, 帅周¹, 尹东培¹, 孙东东¹, 熊建华¹, 蒋荣才¹, 张建宁¹

附属

¹天津医科大学总医院神经外科、天津神经研究所、教育部神经创伤后修复与中枢神经系统再生重点实验室、天津市、中国天津。

采购管理信息： 28713327
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内政部： 10.3389/传真.2017.00281

摘要

创伤性脑损伤（TBI）会导致过度炎症和血脑屏障的破坏，这两者都部分由小胶质细胞的激活和炎症细胞因子的释放介导。以前的报道表明，调节性T细胞（Tregs）的给药可以抑制炎症并促进神经功能恢复，IL-2/抗IL-2复合物（IL-2C）可以增加Tregs的数量。因此，我们假设IL-2C介导的Tregs扩增对TBI小鼠有益。在本研究中，小鼠连续三天腹腔注射IL-2C。我们观察到，IL-2C剂量依赖性地增加Tregs，而不影响CD4、CD8或自然杀伤细胞的数量。IL-2C可促进神经功能恢复，减少脑水肿、组织丢失、中性粒细胞浸润和紧密连接蛋白降解。此外，该复合物还可以降低CD16/32、IL-1β或TNF-α的表达，升高CD206、精氨酸酶1或TGF-β的表达。这些结果表明，IL-2C可能是减轻TBI后过度炎症和维持血管稳定性的潜在治疗方法。

关键词：IL-2/抗IL-2；血脑屏障；炎症；小胶质细胞；调节性T细胞；创伤性脑损伤。

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数字

图1
实验设计示意图。C57BL/6小鼠在第0天对右侧皮质进行了控制性皮质撞击。然后，小鼠接受200 2、24和48时腹腔注射μl IL-2C或PBS 创伤性脑损伤（TBI）后h。伤后取脑进行免疫组织化学/免疫荧光、流式细胞术、脑含水量和蛋白质分析。对假小鼠进行同样的试验，但不造成脑损伤。

图2
**（A）**代表性免疫印迹显示，在用PBS或不同剂量的IL-2C处理的小鼠的同侧皮质中，损伤后第3天TLR4和NF-κB的表达，如图所示。**（B、C）**定量评估显示IL-2C²(0.5 微克IL-2 + 2.5 μg抗IL-2）显著降低两种炎症因子的表达。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01.

图3
**（A）**IL-2C剂量依赖性地增加CD4的数量⁺CD25型⁺Foxp3系列⁺脾脏中的T细胞。图表示CD25的百分比⁺Foxp3系列⁺CD4内的细胞⁺人口。**（B）**细胞计数分析表明，连续三次注射IL-2C可增加第3和第7次注射后Tregs的数量天。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01 (n个 = 5 小鼠/组）。

图4
流式细胞术用于计数**（A）**CD4细胞⁺,**（B）**CD8（CD8）⁺、和**（C）**NK1.1标准⁺伤后第3天从脾脏分离出细胞。我们观察到，IL-2C治疗对每个淋巴细胞亚型的比例没有影响。**（D）**条形图显示PBS和IL-2C处理组之间没有差异。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01 (n个 = 5 小鼠/组）。

图5
**（A）**在创伤性脑损伤（TBI）后第3天，使用不连续Percoll梯度从大脑中分离出单核细胞，并使用流式细胞术分析检测CD4内Tregs的百分比⁺人口。**（B）**在损伤后第3天，IL-2C治疗显著增加了中枢神经系统中Tregs的数量。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01 (n个 = 5 小鼠/组）。

图6
**（A）**72岁时测量同侧大脑半球的脑含水量受伤后h。对照组的脑含水量显著高于假手术组，而IL-2C治疗显著降低了脑含水量(n个 = 5 小鼠/组）。**（B）**与PBS组相比，IL-2C治疗显著提高了光束行走速度，直到14 创伤性脑损伤（TBI）后第天。**（C）**IL-2C治疗从TBI后第3天起显著减少前肢足部缺陷的数量(n个 = 5 小鼠/组）。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01.

图7
**（A）**7岁时从PBS和IL-2C处理的小鼠中获得的具有代表性的梅耶苏木精和伊红染色脑切片脑外伤后天数（TBI）（比例尺 = 2 毫米）。**（B）**条形图显示，与对照组相比，IL-2C治疗导致的组织损失显著减少(n个 = 5 小鼠/组）。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01.

图8
**（A、B）**免疫荧光染色和相对荧光强度显示，IL-2C处理保持了紧密连接蛋白（TJ）CLN5的连续性。**（C–E）**与PBS治疗组相比，IL-2C给药显著增加了TJs闭塞素和ZO-1的表达。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01 (n个 = 5 小鼠/组）。

图9
**（A、C）**在创伤性脑损伤（TBI）后第3天，IL-2C显著减少了中性粒细胞在大脑中的浸润(n个 = 5 小鼠/组）。**（B、D）**在损伤后第3天，IL-2C治疗导致皮质挫伤边缘激活的小胶质细胞显著减少(n个 = 5 小鼠/组）。形态学观察表明，TBI使小胶质细胞的形态发生了剧烈变化，从细长和分枝的形状变为圆形和扩大的外观。IL-2C处理显著降低了胞体大小和分支指数。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01.

**图10**
损伤后给予IL-2C抑制了病变区域周围M1相关标志物的表达。**（A）**损伤后第3天挫伤区CD16/32与小胶质细胞标记物Iba1的共扩增显示，IL-2C治疗显著减少了M1小胶质细胞的数量。**（B）**细胞计数分析表明，IL-2C显著减少CD16/32和Iba-1双阳性细胞的数量。**（C–E）**伤后第1天和第3天，创伤性脑损伤（TBI）诱导的同侧皮层IL-1β和TNF-α的表达被IL-2C抑制。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01 (n个 = 5 小鼠/组）。

**图11**
IL-2C治疗可增加挫伤边缘M2相关标记物的表达。**（A）**CD206与小胶质细胞标记物Iba1的共扩增显示，IL-2C在损伤后第3天增加了挫伤区M2小胶质细胞的数量。**（B）**细胞计数分析表明，IL-2C显著增加CD206和Iba-1双阳性细胞的数量。**（C、D）**通过IL-2C治疗，创伤性脑损伤后第1天和第3天TBI诱导的同侧皮质TGF-β表达增加。**（E、F）**免疫组织化学显示，IL-2C处理显著增加精氨酸酶-1的数量⁺病变区域周围的细胞。数据表示为平均值 ± SD*第页<0.05和^#第页<0.01 (n个 = 5 小鼠/组）。

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