MiR-497∼195 cluster regulates angiogenesis during coupling with osteogenesis by maintaining endothelial Notch and HIF-1α activity

doi:10.1038/ncomms16003

.2017年7月7日7:8:16003。

doi:10.1038/ncomms16003。

MiR-497～195簇通过维持内皮Notch和HIF-1α活性，在与成骨相关的过程中调节血管生成

米扬^1 2, 李长军^1 2, 喜孙^1 三, 齐国^1 4, 叶晓¹, 田素¹, Man-Li-Tu公司^1 2, 许鹏^1 三, 琼路¹, 刘青（音）⁵, 洪博河⁵, 铁建江¹, 岷江雷¹, 梅湾², 徐曹², 香红罗¹

附属公司

¹中南大学湘雅医院内分泌研究中心内分泌科，湖南长沙410008。
²美国马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院骨科21205。
^三中南大学湘雅第二医院内分泌科，湖南长沙410011。
⁴湖南省器官损伤、衰老与再生医学重点实验室，长沙410008，中国。
⁵中南大学湘雅医院骨科，长沙410008。

PMID： 28685750
预防性维修识别码： PMC5504303型
内政部： 10.1038/ncomms1003年10月10日

MiR-497～195簇通过维持内皮Notch和HIF-1α活性，在与成骨相关的过程中调节血管生成

米扬等。国家公社. 2017.

.2017年7月7日7:8:16003。

doi:10.1038/ncomms16003。

作者

附属公司

¹中南大学湘雅医院内分泌研究中心内分泌科，湖南长沙410008。
²约翰霍普金斯大学医学院矫形外科，美国马里兰州巴尔的摩21205。
^三中南大学湘雅第二医院内分泌科，湖南长沙410011。
⁴湖南省器官损伤、衰老与再生医学重点实验室，长沙410008，中国。
⁵中南大学湘雅医院骨科，长沙410008。

PMID： 28685750
预防性维修识别码： PMC5504303型
内政部： 10.1038/ncomms16003

摘要

一种特殊的骨血管亚型，CD31和内粘蛋白（CD31）强阳性^你好Emcn公司^你好)被认为是血管生成和骨生成的耦合。CD31型的丰度^你好Emcn公司^你好血管在老化过程中减少。这里我们显示了miR-497～195簇在CD31中的高表达^你好Emcn公司^你好内皮细胞在衰老过程中逐渐减少。内皮细胞中miR-497～195缺失的小鼠表现出较少的CD31^你好Emcn公司^你好相反，小鼠内皮细胞中miR-497～195的转基因过度表达可缓解CD31型的年龄相关性减少^你好Emcn公司^你好血管和骨丢失。miR-497～195簇通过靶向F-box和WD-40结构域蛋白（Fbxw7）以及具有跨膜结构域的脯氨酸4-羟化酶（P4HTM）维持内皮Notch活性和HIF-1α稳定性。值得注意的是，通过静脉注射适配体agomiR-195，内皮素特异性激活miR-195刺激CD31^你好Emcn公司^你好老龄小鼠的血管和骨形成。总之，我们的研究表明miR-497～195调节血管生成和骨生成，可能是年龄相关性骨质疏松症的潜在治疗靶点。

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作者声明没有相互竞争的经济利益。

数字

**图1。MiR-497～195簇在CD31中强烈表达^你好Emcn公司^你好内皮细胞。**
(一)CD31中解除调控的miRNAs的微阵列分析结果^你好Emcn公司^你好和CD31^洛Emcn公司^洛内皮细胞（H型内皮细胞和L型内皮细胞）。(n个=每组3人）。(b条)H型内皮细胞和L型内皮细胞miR-195/miR-497水平的qRT-PCR分析。(n个=来自三个独立实验的每组5人）。(**c（c）**,d日)miR-195水平的qRT-PCR分析(**c（c）**)和miR-497(d日)不同年龄段小鼠内皮细胞的表达。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(**e（电子）**,**（f）**)miR-195的年龄相关变化(**e（电子）**)和miR-497(**（f）**)来自33名人类女性的内皮细胞中的水平。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05, (b条，学生的t吨-测试；(**c（c）**,d日)，方差分析（ANOVA））。

**图2。CD31型^你好Emcn公司^你好随着年龄的增长，血管和骨形成减少。**
(一)CD31（绿色）、Emcn（红色）和Osterix（白色）免疫染色的代表性图像。Nuclei，DAPI（蓝色）。比例尺，100 微米。(b条)Osterix的定量分析⁺股骨远端的骨祖细胞。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(**c（c）**,d日)FACS分析点图(**c（c）**)H型EC的定量(d日)来自指定年龄组的长骨。(n个=来自三个独立实验的每组6只小鼠）。(**e（电子）**——我)典型的微机断层扫描（μCT）图像(**e（电子）**)和定量μCT分析(**（f）**——我)1月龄、3月龄和12月龄WT小鼠股骨骨小梁微结构的研究。（Tb.BV/TV，每组织体积的小梁骨体积；Tb.N，小梁数；Tb.Th，小梁厚度；Tb.Sp，小梁分离。n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05，（方差分析（ANOVA））。

**图3。内皮细胞特异性MiR-497~195簇敲除小鼠显示较少的CD31^你好Emcn公司^你好血管形成。**
(一)1个月龄、3个月龄和12个月龄小鼠股骨CD31（绿色）、Emcn（红色）和Osterix（白色）免疫染色的代表性图像*MiR-497～195*^{液氧/液氧}和miR-497～195敲除(*miR-497～195*^−/−)老鼠。比例尺，100 微米。(b条)Osterix数量的量化⁺股骨远端的骨祖细胞。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(**c（c）**——**e（电子）**)FACS分析点图(**c（c）**)CD31的定量^你好Emcn公司^你好内皮细胞（H型内皮细胞）(d日)和内皮细胞总数(**e（电子）**)来自指定年龄组的长骨。(n个=来自三个独立实验的每组6只小鼠）。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05，（学生的*t吨-*测试）。

**图4。内皮细胞特异性MiR-497～195簇敲除小鼠的骨形成较少。**
(一——**e（电子）**)典型的微机断层扫描（μCT）图像(一)和定量μCT分析(b条——**e（电子）**)1月龄、3月龄和12月龄股骨骨小梁微结构的研究*MiR-497～195*^{液氧/液氧}和*miR-497～195*^−/−老鼠。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(**（f）**——小时)小梁骨钙黄绿素双重标记的代表性图像(**（f）**)每个骨表面的BFR定量（BFR/BS）(克)和矿物并置率(小时)1个月、3个月和12个月大的股骨*MiR-497～195*^{液氧/液氧}和*miR-497～195*^−/−老鼠。（比例尺，25 微米。n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05，（学生的*t吨-*测试）。

**图5。MiR-497~195簇转基因小鼠显示CD31增加^你好Emcn公司^你好血管和骨形成。**
(一)来自1、3和12个月龄WT和miR-497～195转基因（Tg）小鼠股骨中CD31（绿色）、Emcn（红色）和Osterix（白色）免疫染色的代表性图像。比例尺，100 微米。(b条)Osterix数量的量化⁺股骨远端的骨祖细胞。(n个＝来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(**c（c）**——**e（电子）**)FACS分析点图(**c（c）**)H型EC的定量(d日)和内皮细胞总数(**e（电子）**)来自指定年龄组的长骨(n个=来自三个独立实验的每组6只小鼠）。(**（f）**——j个)典型的微机断层扫描（μCT）图像(**（f）**)和定量μCT分析(克——j个)1、3和12月龄WT和miR-497～195 Tg小鼠股骨骨小梁微结构的研究。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(k个,我)每个骨表面BFR的定量（BFR/BS）(k个)和矿物并置率(我)在1、3和12个月大的WT和miR-497～195 Tg小鼠的股骨中。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05，（学生的*t吨-*测试）。

**图6。MiR-497～195簇以Fbxw7和P4HTM为靶点，维持内皮Notch和HIF-α活性。**
(一,b条)miR-195相对水平的qRT-PCR分析(一)和miR-497(b条)转染agomiR-497～195、antagomiR-497～195或其阴性对照的BMEC中的表达。NC，阴性对照。(**c（c）**,d日)CD31相对水平的qRT-PCR分析(**c（c）**)和Emcn(d日)内皮细胞中mRNA的表达。(**e（电子）**——我)蛋白质印迹分析(**e（电子）**)以及NICD相对水平的定量(**（f）**)，HIFα(克)，Fbxw7(小时)和P4HTM(我)转染agomiR-497～195、antagomiR-497～195或对照的BMEC中的蛋白表达。(n个=三个独立实验中每组3个）。(j个,k个)用携带Fbxw7或P4HTM基因WT或MUT 3′-UTR、WT-pGL3-Fbxw 7或MUT-pGL3-Fb xw 7的荧光素酶报告子转染内皮细胞(j个)WT-pGL3-P4HTM和MUT-pGL3-P4HTM(k个)分别与agomiR-497～195或agomiR-NC共转染。在48 转染后h。给出了萤火虫荧光素酶的标准值，即肾小球荧光素酶。(n个=三个独立实验中每组3个）。(我,米)蛋白质印迹分析(我)和定量(米)Fbxw7 siRNA转染或对照的BMEC中NICD蛋白表达的相对水平。(n个,o个)蛋白质印迹分析(n个)和定量(o个)转染P4HTM siRNA或对照的BMEC中P4HTM、HIFα蛋白表达的相对水平。(n个=三个独立实验中每组3个）。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01。(j个,k个,米和o个学生的t吨-测试；一——d日,**（f）**——我，方差分析（ANOVA））。

**图7。注射适配体agomiR-195增加CD31^你好Emcn公司^你好血管和骨形成。**
通过12月龄小鼠的尾静脉注射Aptamer-angomiR-195，每周一次，持续3个月。NC，阴性对照。(一)适配体agomiR-195治疗小鼠及其对照组股骨CD31（绿色）、Emcn（红色）和Osterix（白色）免疫染色的代表性图像。比例尺，100 微米。(b条)Osterix数量的量化⁺股骨远端的骨祖细胞。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(**c（c）**——**e（电子）**)FACS分析点图(**c（c）**)CD31的定量^你好Emcn公司^你好内皮细胞（H型内皮细胞）(d日)和内皮细胞总数(**e（电子）**)取自适配体agomiR-195治疗小鼠的长骨。(n个=来自三个独立实验的每组6只小鼠）。(**（f）**——j个)典型的微机断层扫描（μCT）图像(**（f）**)和定量μCT分析(克——j个)来自适体-GomiR-195处理的小鼠及其对照组的股骨中的骨小梁微结构。(k个——米)小梁骨钙黄绿素双重标记的代表性图像(k个)每个骨表面的BFR定量（BFR/BS）(我)和矿物并置率(米). （比例尺，25 微米。n个＝来自三个独立实验的每组5只小鼠）。(n个,o个)胫骨最大载荷的三点弯曲测量。(n个=来自三个独立实验的每组5只小鼠）。数据显示为平均值±标准差**P（P）*<0.05，（方差分析（ANOVA））。

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