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.2017年3月15日；7(1):219-231.
doi:10.1177/2045893217702340。 电子采集2017年3月。

内皮细胞卵泡抑素样-1通过调节BMP/Smad信号调节出生后肺血管的发育

纳维萨·P·塔尼亚 1, Harm Maarsingh公司 2, 我Sophie T Bos 1, 安德烈亚·马蒂奥蒂 三, 斯图蒂·普拉卡什 三, Wim时间 4, 奎因·D·冈斯特 三, 路易斯·杰梅内斯·博雷圭罗 5, 马丁娜·施密特 1, 莫里斯·范登霍夫 三, Reinoud Gosens公司 1
附属公司

内皮细胞卵泡抑素样-1通过调节BMP/Smad信号调节出生后肺血管的发育

纳维萨·P·塔尼亚等。 肺循环. .

摘要

骨形态发生蛋白（BMP）信号调节血管平滑肌成熟、内皮细胞增殖和管形成。内源性BMP拮抗剂卵泡抑素样1（Fstl1）在发育中小鼠肺的肺血管内皮细胞中高度表达，表明其在肺血管形成和血管稳态中发挥作用。本研究的目的是研究Fstl1在肺血管内皮中的作用。为此，使用Tie2-cre公司驱动第一层-KO小鼠(第一层-eKO小鼠）。内皮特异性Fstl1缺失是出生后致命的，约70%第一层-eKO小鼠在出生后三周死亡。与对照组相比，出生后三周，内皮细胞Fstl1缺失导致右心室输出量减少。这与肺血管重塑有关，因为肌动蛋白阳性的小肺血管在三周后增加第一层-eKO小鼠与对照组的比较。与对照组相比，Fstl1的内皮缺失导致Smad1/5/8信号传导的激活，并在出生后一周增加BMP/Smad调节的Jagged1、Endoglin和Gata2的基因表达。此外，与对照组相比，由Gata2驱动的强效血管收缩剂内皮素-1在出生后一周的mRNA和蛋白质水平上的表达增加。三周后，Jagged1在第一层-eKO小鼠，而内皮素和内皮素-1没有变化。总之，肺中内皮细胞Fstl1的丢失与BMP调节基因升高、肺小血管重塑受损和右心室输出量减少有关。

关键词：内皮素；内皮素-1；Jagged1；骨形态发生蛋白；内皮细胞。

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数字

图1。
图1。
小鼠Fstl1的内皮细胞缺失是出生后致命的。（a） Kaplan–Meijer生存曲线第一层-eKO小鼠与对照组比较。约70%第一层-与对照组相比，eKO小鼠在出生后三周死亡。（b） 使用实时qPCR分析肺匀浆中Fstl1的基因表达。水平线代表每组16至30只小鼠的中位数。（c） 肺匀浆中Fstl1蛋白的免疫印迹分析。数据表示为平均值 ± 每组4至9只小鼠的Fstl1蛋白与β-肌动蛋白之比的SEM（作为参考蛋白）。（d） 肺组织Fstl1原位杂交的代表性图像第一层-eKO小鼠与对照组比较。红色箭头表示第一层探针。AW，气道；五、 血管。每个数据点代表一只动物*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 与指示组相比为0.005；纳秒 = 不重要。
图2。
图2。
右心室输出量减少第一层-eKO小鼠。使用超声心动图测量肺功能。（a） 肺动脉瓣（PV）-速度时间积分（VTI）在第一层-eKO小鼠与年龄匹配的对照组进行比较。（b） PV峰值梯度、（c）PV平均梯度、（d）PV峰值速度、（e）PV均值速度和（f）经肺射血时间（ET）校正的肺加速时间（PAT）比率在第一层-eKO小鼠与年龄匹配的对照组进行比较。数据以平均值表示 ± 每组4-19只小鼠的SEM。（g） 右心室（RV）容积第一层-eKO小鼠与年龄匹配的对照组相比未发生变化。观察到右心室容积显著增加第一层-eKO小鼠出生后三周与一周的比较。数据以平均值表示 ± 每组三只小鼠的扫描电镜*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 与指定组相比为0.005。ns，不显著。
图3。
图3。
肺组织中肌动蛋白阳性的小肺血管数量增加第一层-eKO小鼠在三周时。（a） 肺组织中大肌动脉的厚度被量化，并表示为中膜总面积与内膜长度平方的比值。水平线表示n的中位数 = 来自N的9–16艘船舶 = 每组6-8只小鼠。（b） 对肺组织中大弹性动脉和（c）大肌动脉中的α-SMA含量进行量化，并表示为肌动蛋白阳性面积与内膜长度平方的比值。水平线表示n的中位数 = N组每组9–26条血管 = 每组5-12只小鼠。（d） 定量肺组织中气道周围的气道平滑肌束中的α-SMA含量，并将其表达为肌动蛋白阳性面积与基底膜长度平方的比值。水平线表示n的中值 = 每组9–34只，来自N = 每组5-13只小鼠。（e） 使用CD31染色定量肺组织中的血管总数，并表示为总血管数/肺表面积（cm）的比率。水平线表示每厘米血管数的中位数2共N个 = 每组7-12只小鼠。（f） 量化肺组织中肌动蛋白阳性小血管的百分比，并用肌动蛋白阴性小血管数/总血管数的百分比表示。水平线代表N的肌动蛋白阳性血管百分比的中位数 = 每组7-12只小鼠。显示了出生后三周拍摄的组织切片的代表性图像。AW，气道；五、 血管。比例尺代表100 微米。放大200倍*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 与指定组相比为0.005。
图4。
图4。
肺组织中Smad1/5/8和Smad1/8/8调节基因的激活增加第一层-eKO小鼠。（a） 肺匀浆中pSmad1/5/8的免疫印迹分析。数据表示为平均值 ± 每组4-9只小鼠的pSmad1/5/8与总Smad1之比的SEM。肺匀浆中pSmad1/5/8调节基因、Jagged1（b）和Endoglin（c）的肺表达。数据表示为起始浓度N0以任意单位更正为200万和Hprt（小时）作为参考基因。水平线代表每组11-30只小鼠的中位数。（d） 肺匀浆中Jagged1蛋白的免疫印迹及其定量。数据表示为平均值 ± 每组4-9只小鼠Jagged1与参考蛋白β-肌动蛋白比值的SEM。（d） 肺匀浆中Endoglin的免疫印迹及其定量。数据表示为平均值 ± 每组4至9只小鼠Endoglin与参考蛋白β-肌动蛋白比值的SEM*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01***P（P） < 0.005与指示组相比。
图5。
图5。
肺组织内皮素-1增加第一层-eKO小鼠。（a） 肺匀浆中Gata2转录因子和（b）内皮素-1的肺mRNA表达。数据表示为起始浓度N0以任意单位更正为200万和Hprt（小时）作为参考基因。（c） 肺匀浆中的内皮素-1蛋白浓度表示为内皮素-1浓度（pg/ml/1） 微克蛋白质裂解物。每个数据点代表一种动物。水平线表示每组8-12只小鼠内皮素-1浓度的中位数*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 与指定组相比为0.005。
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