NSCLC depend upon YAP expression and nuclear localization after acquiring resistance to EGFR inhibitors

doi:10.18632/genesandcancer.136

.2017年3月；8(3-4):497-504.

doi:10.18632/genesandcarcer.136。

获得对EGFR抑制剂的耐药性后，非小细胞肺癌依赖于YAP表达和核定位

马克·麦高文¹, 利拉赫·克莱恩伯格^1 2, 安妮·丽塔·哈沃森¹, 奥斯劳格·海兰^1 三, 奇德·特杰·布鲁斯图根^1 4

附属公司

¹挪威奥斯陆大学医院镭医院癌症遗传学科。
²奥斯陆大学医院病理科，挪威奥斯陆。
^三挪威奥斯陆大学医学院临床医学研究所。
⁴挪威德拉门Vestre Viken Hospital Trust德拉门医院肿瘤科。

PMID： 28680534
预防性维修识别码：项目编号：5489647
内政部： 10.18632/基因和癌症.136

获得对EGFR抑制剂的耐药性后，非小细胞肺癌依赖于YAP表达和核定位

马克·麦高文等。基因癌症. 2017年3月.

.2017年3月；8(3-4):497-504.

doi:10.18632/genesandcarcer.136。

作者

马克·麦高恩¹, 利拉赫·克莱恩伯格^1 2, 安妮·丽塔·哈沃森¹, 奥斯劳格·海兰^1 三, 奇德·特杰·布鲁斯图根^1 4

附属公司

¹挪威奥斯陆，奥斯陆大学医院镭医院癌症遗传学系。
²挪威奥斯陆奥斯陆大学医院病理科。
^三挪威奥斯陆大学医学院临床医学研究所。
⁴挪威德拉门市维斯特雷·维肯医院信托基金会德拉门医院肿瘤科。

PMID： 28680534
预防性维修识别码：项目编号：5489647
内政部： 10.18632/基因和癌症.136

摘要

Yes-associated protein（YAP）是Hippo途径的下游靶点，已发现其致癌作用会导致许多癌症发展为转移表型，从而导致不良的生存结果。本研究研究了两种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（HCC827和H1975）中YAP的表达是否与耐药相关，这两种细胞系产生了对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）埃洛替尼、吉非替尼或T790M特异性西美替尼的耐药。我们发现，获得性EGFR TKI耐药性与YAP过度表达（抗西美替尼的细胞）或YAP扩增（抗厄洛替尼和抗吉非替尼细胞）以及EMT表型变化有关。YAP定位于细胞核，表明其为活性蛋白。与阴性siRNA对照组相比，siRNA介导的YAP沉默导致耐药细胞对EGFR TKI重新敏感（p=<0.05）。这些结果表明，YAP是非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的潜在机制，并可能成为可行的治疗靶点。

关键词：耐药性；表皮生长因子受体；EMT；非小细胞肺癌；是的。

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利益冲突声明

利益冲突作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。HCC827GR、HCC827/ER和H1975/OR子线的EC50**
A.药物敏感性HCC827父母（EC）之间存在明显差异₅₀=0.004μM）和耐吉非替尼（GR）子线（EC₅₀>10μM）。对埃洛替尼B耐药的HCC827/ER表现出在高浓度药物（EC）下增殖的能力₅₀>10μM）与亲代（EC）相比₅₀=0.001μM）。C.HCC827/ER，GR对西红霉素的耐受水平。HCC827/GR亚系对西红霉素的耐受性更强（EC₅₀=1.4μM），而HCC827/ER的耐受性较低（EC₅₀=0.8μM）。结论是，对西沙美替尼不完全耐药的细胞确实表现出比亲本系（EC）更高浓度的增殖能力₅₀=0.003μM）。D.H1975/OR对西红霉素（EC）有耐药性₅₀=～2.5μM），与H1975亲本（EC）相比₅₀=0.008μM）。

**图2。HCC827和H1975亲本和耐药亚系特征的Western Blot**
EGFR与HCC827亲本以及ER和GR亚系相比略有波动。在耐药子系中观察到AXL的表达，以及EMT标记物Vimentin和E-钙粘蛋白的缺失。在亲代细胞中观察到YAP，并在耐药细胞中扩增。EGFR在H1975亲本细胞和H1975/OR亚系之间保持一致。父母中也观察到AXL的表达，并且随着细胞对西沙美替尼产生耐药性，AXL表达似乎增加。EMT标记物波形蛋白表达下调，但仍保持表达，因为e-cadherin在H1975/OR中丢失。随着YAP的共同表达，H1975/OR亚系中Merlin的表达增加。

**图3。免疫细胞化学染色显示YAP在耐药亚系中的定位**
HCC827/ER和GR亚系均显示YAP表达分布于细胞质和细胞核。H1975/OR亚系显示YAP染色更集中于细胞核而非细胞质。比例尺为10μm。

**图4。YAP siRNA敲除允许对EGFR抑制剂重新敏感**
A.H1975/OR亚系在YAP沉默后再次导入西美替尼时，细胞活力降低，尤其是在剂量约为10μM时。B.我们观察到HCC827/ER在1μM药物YAP的siRNA沉默后对厄洛替尼产生反应，与未沉默细胞的差异逐渐显著，达到10μM。在引入药物和沉默YAP后，HCC827/GR亚系的细胞活力下降。将所有siRNA敲除孔归一化为其阴性siRNA药物对应物，并基于两次重复计算标准误差。使用带有GAPDH的Western Blot作为负载控制，确认D.siRNA敲除。**p=<0.05。

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