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.2017年7月3日；6（7）：e005092。
doi:10.1161/JAHA.116.005092。

急性肾损伤后24小时抑制IκB激酶可促进肾功能恢复并减轻纤维化

弗洛伦斯·约翰逊 1, Nimesh S A Patel公司 1, 加雷斯·S·D·珀维斯 1, 福斯托·恰扎 2, 陈建民 1, 里贾娜·索迪 1 三, 纪尧姆·哈切 1 4, 维克多里亚五世·梅雷什科 1, 马西莫·科利诺 2, 穆罕默德·雅库布 1, 克里斯托夫·蒂默曼 5
附属公司

急性肾损伤后24小时抑制IκB激酶可促进肾功能恢复并减轻纤维化

弗洛伦斯·约翰逊等。 J Am心脏协会. .

摘要

背景：急性肾损伤（AKI）是慢性肾脏疾病发展的主要危险因素。核因子-κB是一种在缺血后激活的核转录因子，负责促炎蛋白的转录。核因子-κB在AKI后肾纤维化中的作用尚不清楚。

方法和结果：我们使用单侧肾切除加对侧缺血（30分钟）和再灌注损伤（长达28天）造成的AKI大鼠模型，显示肾功能受损（峰值：24小时）、核因子-κB激活（峰值：48小时）和纤维化（28天）。人类AKI的诊断标准是血清肌酐升高。我们发现，IκB激酶抑制剂IKK16（即使在血清肌酐峰值时服用）仍能改善功能和结构恢复，减少肌成纤维细胞形成、巨噬细胞浸润、转化生长因子-β表达和Smad2/3磷酸化。AKI在28天内导致纤维化（天狼星红染色，纤维连接蛋白表达），IKK16可以消除这种情况。为了证实IKK16在更严重的纤维化模型中的疗效，动物接受了14天的单侧输尿管梗阻，导致肾小管间质纤维化、肌成纤维细胞形成和巨噬细胞浸润，所有这些都被IKK16.减弱。

结论：在肌酐峰值抑制IκB激酶可促进功能恢复，减少进一步损伤，并防止纤维化。

关键词：IκB激酶；急性肾损伤；纤维化；缺血。

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数字

图1
图1
30分钟缺血后不同时间的再灌注（24、48或72小时）对肾小球和肾小管功能的影响，以及晚期给予IκB激酶抑制剂的影响IKK公司16（再灌注24小时，再灌注48小时）。测定血清尿素（A）、血清肌酐（B）和估计肌酐清除率（C），作为肾小球功能的指标，测定钠排泄分数（D），作为肾小管功能的指标（在不同组的动物中，每个时间点）。功能障碍高峰出现在再灌注开始后24小时。Sham+载体（10%二甲基亚砜）：n=4；缺血再灌注损伤（IRI）+24小时：n=4；爱尔兰共和国+48小时（+车辆）：n=8；爱尔兰共和国+72小时（+车辆）：n=4；IRI+48小时，IKK公司16再灌注24小时后1 mg/kg（1 mL/kg IV）（再灌注48小时后剔除）：n=9。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数*P（P）<0.05 vs假手术+车辆，除非另有说明。
图2
图2
缺血30分钟后再灌注不同时间（24、48或72小时）对肾损伤的影响，以及再灌注24小时后晚给药IκB激酶抑制剂IKK16的影响。从无肾缺血组（sham+vehicle）（A）或肾缺血30分钟后再灌注24小时（B）、48小时（+vehicle，再灌注48小时后IKK公司再灌注24小时后16（1 mg/kg IV）（E）。从每组3个肾脏（n=3）中随机选择10个区域进行分析（总区域=30），以使用ImageJ软件确定背景空白百分比，代表肾小管扩张（F）。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数*P（P）<0.05 vs缺血前。
图3
图3
30分钟缺血后不同时间再灌注（24、48或72小时）的影响以及延迟给药对核因子κB（NF‐κB）通路的影响。IκBα的激活被测量为Ser的磷酸化32/36再灌注期间（A）和再灌注后24小时（D）给予IκB激酶抑制剂IKK16。IκBα的激活导致IKK公司，测量为IKK公司血清α/β176/180在再灌注过程中（B）IKK公司再灌注后24小时（E）时为16。激活IKK公司导致p65亚基的核移位法国试验标准κB（如C和G所示）及其对p65亚基核转位的影响法国试验标准‐κB与IKK公司再灌注后16 24小时（F和G）。（代表性图像以G显示）、p65图像×60放大倍数（比例尺100μm）和变焦×60放大倍率加上×2.5数字变焦（比例栏40μm）。（A、B和C）Sham+载具：n=4；缺血再灌注损伤（IRI）+24小时：n=4；爱尔兰共和国+48小时（+车辆）：n=4；IRI+72小时（+车辆）：n=4。（C、D和E）Sham+车辆：n=4；爱尔兰共和国+车辆：n=5；和IRI+IKK公司16 1毫克/千克：n=5。数据以平均值±表示扫描电镜观察次数。P（P）<0.05 vs假手术组（A+B+C）*P（P）<0.05与爱尔兰共和国+车辆（D+E+F）。OD表示光密度。
图4
图4
延迟给予IκB激酶抑制剂IKK16（再灌注24小时后）对纤维化发展的影响（通过天狼星红测定I型胶原和三)经过28天的再灌注期。A、 sham+vehicle组的血清肌酐值（仅肾切除，28天恢复）：n=4；再灌注后28天（对照组）：n=9；和1 mg/kgIKK公司再灌注后16～24小时+再灌注28天：n=8。B、 大鼠缺血30分钟后不同长度再灌注后纤维化发展的时间进程（这些数据的图像显示在C中）：顶行显示代表性组的横截面（比例尺，3 mm），底行显示放大倍率为×80的代表性图像（比例栏，250μm）。Sham+载具：n=4；再灌注后1天：n=4；再灌注后2天：n=4；再灌注后7天：n=4；再灌注后14天：n=4；再灌注后28天：n=8；和1 mg/kgIKK公司再灌注后16～24小时+再灌注28天：n=7。由于皮髓质交界处的纤维化集中，因此分析了整个组织的横截面（如C的顶行所示），并使用ImageJ软件计算了每个组织场的天狼星红染色百分比。然后将这些值归一化为表面积百分比。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数*P（P）<0.05 vs sham+载体。
图5
图5
相关数据显示：（A）第2天的血清肌酸酐（SCr）与第28天的每个组织场的天狼星红百分比（指示纤维化），（B）第2天后的估计肌酸酐清除率与第28天后的每个组织场内的天狼星红百分比（指纤维化），以及（C）SCr浓度曲线（AUC）下的面积（从第1天到第28天）与第28天每个组织场的天狼星红百分比（指示纤维化）相比。所有动物数据（假手术+溶媒、缺血再灌注损伤[IRI]+溶媒，以及爱尔兰共和国+IKK公司再灌注后16、24小时）。绘制再灌注后第1、2、7、14、21和28天SCr值后计算AUC。线性回归由最小二乘法计算，其显著性由Fisher估计F类测试。P（P）<0.05被认为是显著的。
图6
图6
晚期给予IκB激酶抑制剂IKK16（再灌注后24小时）对α-平滑肌肌动蛋白（α-斯马)对于α‐斯马–阳性肌成纤维细胞（A）和光盘68+对于光盘68+28天再灌注期后阳性肌成纤维细胞（B）。（代表性图像以C显示），α‐斯马图像×80倍放大（比例尺，250μm），光盘68+图像×200倍放大（比例尺，100μm）。从每个肾脏中随机选择10个区域，并使用ImageJ软件进行分析，以确定染色大鼠肾脏组织的百分比。Sham+载体：n=8（共80个野），再灌注后1天：n=4（共40个野）；再灌注后2天：n=4（共40个视野）；再灌注后7天：n=4（共40个视野）；再灌注后14天：n=4（共40个视野）；再灌注后28天：n=7（共70个视野）；1毫克/千克IKK公司再灌注后16～24小时+7天再灌注：n=7（共70个视野）；和1 mg/kgIKK公司再灌注后16～24小时+再灌注28天：n=7（共70个视野）。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数*P（P）<0.05 vs sham+车辆，除非另有说明。
图7
图7
延迟给予IκB激酶抑制剂IKK16（再灌注后24小时）对再灌注后7天转化生长因子-β（TGF-β）（A）表达以及磷酸化和总Smad2/3（B）表达的影响。TGF公司■β通过与I型结合导致下游Smad2/3磷酸化/二、TGFβ受体。假7天+溶媒：n=4：缺血再灌注损伤（IRI）+7天溶媒：n=5：爱尔兰共和国+7天和IKK公司16 1.0毫克/千克：n=5。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数。# P（P）与假手术组相比<0.05*P（P）<0.05. OD表示光密度。
图8
图8
延迟给予IκB激酶抑制剂IKK16（再灌注后24小时）对再灌注后28天纤维连接蛋白表达的影响。纤维连接蛋白是细胞外基质的组成部分。Sham 28天+载体：n=4：缺血再灌注损伤（IRI）+28天载体：n=5：IRI公司+28天和IKK公司16 1.0毫克/千克：n=5。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数*P（P）<0.05. OD表示光密度。
图9
图9
晚期应用IκB激酶抑制剂IKK16（单侧输尿管梗阻后7-13天）的效果[UUO公司])天狼星红染色的胶原沉积（顶行）（标尺，250μm），α-平滑肌肌动蛋白染色的肌成纤维细胞形成（α-斯马)（中排）（比例尺，200μm）和巨噬细胞聚集光盘68+（比例尺，100μm）。从每个肾脏中随机选择10个区域，并使用ImageJ软件进行分析，以确定染色大鼠肾脏组织的百分比。对侧肾脏（作为对照）：n=11（总视野110）；7天后UUO公司：n=6（总共60个字段）；14天后UUO公司：n=9（总共90个字段）；以及14天后UUO公司+IKK公司16 1.0 mg/kg：n=10（共100个田地）。数据表示为平均值±扫描电镜观察次数*P（P）与车辆相比<0.05。
图10
图10
单侧输尿管梗阻的疗效(无人机)第7天和第14天，以及晚给药IκB激酶抑制剂IKK16（1.0 mg/kg SC第7天至第13天UUO公司)关于核因子κB(法国试验标准κB）通路、纤维化标记物和细胞外基质成分。IκBα的激活被检测为Ser的磷酸化第32页，共36页在IκBα（A）上，IκB-α的激活导致IKK公司，测量为IKK公司血清α/β176/180（B） 导致p65亚基的核移位法国试验标准κB（如C和G所示）。UUO公司在转化生长因子-β（TGF-β）（D）和下游Smad2/3活化（E）的驱动下，导致严重的肾小管间质初始纤维化，导致细胞外基质成分如纤维连接蛋白（F）的过度生产。（代表性图像以G显示）、p65图像×60放大倍数（比例尺，50μm）和变焦×60放大倍率加上×2.5数字变焦（比例栏40μm）。（A、B和C）对侧：n=8；7天后UUO公司：n=3；14天后UUO公司+10%二甲基亚砜载药第7至13天：n=6；以及14天后UUO公司+1.0毫克/千克IKK公司16：n=5。（C、D和E）对侧：n=8；7天后UUO公司：n=4；14天后UUO公司+10%二甲基亚砜载药第7至13天：n=5；以及14天后UUO公司+1.0毫克/千克IKK公司16：n=5。数据以平均值±表示扫描电镜观察次数*P（P）<0.05 vs对侧（除非另有说明）。OD表示光密度。
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    1. Chawla LS、Amdur RL、Amodeo S、Kimmel PL、Palant CE。急性肾损伤的严重程度预示着慢性肾脏疾病的进展。《肾脏国际》2011；79:1361–1369.-项目管理咨询公司-公共医学
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