Sex-dependent aortic valve pathology in patients with rheumatic heart disease

doi:10.1371/journal.pone.0180230

.2017年6月29日；12（6）：e0180230。

doi:10.1371/journal.pone.0180230。 2017年电子收集。

风湿性心脏病患者的性别依赖性主动脉瓣病理

冯晓^1 2, 芮政^三, 狄扬¹, 曹克江¹, 张世江^三, 吴炳若², 邵永丰^三, 滨州^1 2

附属公司

¹南京医科大学第一附属医院心内科，江苏南京。
²美国纽约州布朗克斯市阿尔伯特·爱因斯坦医学院威尔夫家族心血管研究所遗传学、儿科和医学（心脏病学）系。
^三南京医科大学第一附属医院心血管外科，江苏南京。

PMID： 28662157
预防性维修识别码：项目经理5491156
内政部： 10.1371/journal.pone.0180230

风湿性心脏病患者的性别依赖性主动脉瓣病理

冯晓等。公共科学图书馆一号. 2017.

.2017年6月29日；12（6）：e0180230。

doi:10.1371/journal.pone.0180230。 2017年电子收集。

作者

冯晓^1 2, 芮政^三, 狄扬¹, 曹克江¹, 张世江^三, 吴炳若², 邵永丰^三, 滨州^1 2

附属公司

¹南京医科大学第一附属医院心内科，江苏南京。
²美国纽约州布朗克斯市阿尔伯特·爱因斯坦医学院威尔夫家族心血管研究所遗传学、儿科和医学（心脏病学）系。
^三南京医科大学第一附属医院心血管外科，江苏南京。

PMID： 28662157
预防性维修识别码：项目经理5491156
内政部： 10.1371/journal.pone.0180230

摘要

背景：风湿性心脏病是一种由A组链球菌感染引起的自身免疫性疾病，经常影响主动脉瓣。性别差异在疾病进展、治疗和结果方面很常见。然而，对于风湿性心脏病主动脉瓣病理学的性别差异知之甚少。

设计：我们研究了男性和女性患者的终末期钙化主动脉瓣，以揭示与需要瓣膜置换相关的性别依赖性病理学差异和分子变化。

方法：在主动脉瓣置换术时收集39例风湿性心脏病患者（男性19例，女性20例）的主动脉瓣，进行比较病理学、免疫组织化学和基因表达分析。对两组患者的临床特征进行了分析和比较。

结果：女性患者主动脉瓣胶原表达增加，单核细胞/巨噬细胞浸润，新生血管形成。女性患者的主动脉瓣也增加了参与NFKB通路的炎症基因（磷酸化NFKB p65亚单位、IL8和NOS3）和Th1细胞因子基因（IFNA和IL12B）的表达。女性患者严重的瓣膜病变与较高的血清抗链球菌溶血素O抗体水平相关。

结论：风湿性心脏病女性患者的主动脉瓣炎症更为突出。这种性别差异可能会导致女性患者严重的瓣膜病变和较差的预后。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。RHD患者主动脉瓣胶原表达增加。**
（A-B’）：H&E染色显示男性和女性RHD患者主动脉瓣的透明变性和纤维浸润，与纤维粘液瘤变性一致。（C-F）：Masson三色染色显示女性患者主动脉瓣纤维膜（F）和心室（v）中的胶原蛋白表达显著增加（蓝色染色），而两组之间的肌纤维（红色染色）无显著差异。（G）：RT-qPCR分析显示女性患者主动脉瓣中COL1A1和COL2A1表达增加。GAPDH表达式用于规范化表达式级别。H&E和Masson染色n=5例/组，RT-qPCR n=8例/组*第页<0.05，比例尺=100μm。

**图2。RHD患者主动脉瓣钙化和新生血管。**
（A、B、E）：Von-Kossa染色（n=8名患者/组）显示男性和女性患者主动脉瓣中的颗粒钙沉积（星号）水平相似。（C、D、F）：PECAM1免疫染色（n=5名患者/组）显示女性患者主动脉瓣新生血管（箭头）显著增加*第页<0.05，比例尺=50μm或100μm。

**图3。男性和女性RHD患者主动脉瓣细胞命运不同。**
（A-C）：TUNEL分析显示女性患者主动脉瓣中凋亡细胞（棕色染色）的强度和密度显著降低。（D-F）:Ki67免疫染色表明男性和女性患者之间的主动脉瓣增殖细胞（棕色染色）无差异。（G）：RT-qPCR分析显示女性患者主动脉瓣中BCL2表达增加，BAX和CASP10表达减少。GAPDH表达式用于规范化表达式级别。（H）：女性患者主动脉瓣中自噬基因BECN1和LC3A的表达减少。n=8名患者/组进行TUNEL分析和Ki67染色，n=5名患者/小组进行RT-qPCR*第页< 0.05, **第页<0.01，比例尺=100μm。

**图4。女性RHD患者主动脉瓣单核细胞/巨噬细胞浸润增加。**
(A-C）：CD68染色显示，与男性患者相比，女性RHD患者主动脉瓣中单核细胞/巨噬细胞的浸润明显增加。（D-F）：CD163染色显示女性RHD患者瓣膜中单核细胞/巨噬细胞浸润增加。（G-I）：CD4染色显示CD4的增加趋势⁺女性患者的T淋巴细胞。CD68和CD163染色n＝5个患者/组、CD4染色n＝8个患者/组*第页<0.05，巴=100μm。

**图5。男性和女性RHD患者主动脉瓣炎症基因的表达。**
（A-C）：磷酸-65（S536）免疫染色显示女性RHD患者主动脉瓣NFKB活性显著增加。（D-F）：IFNG免疫染色显示女性RHD患者主动脉瓣中IFN水平显著上调。（G-I）：IL10免疫染色显示两组主动脉瓣IL10水平相似。（J）：RT-qPCR分析显示女性患者主动脉瓣中NFKB通路基因（p65、IL8和NOS3）的表达增加，而NFKB抑制剂IKBA的表达下调。（K） RT-qPCR分析表明女性患者主动脉瓣Th1细胞因子（IFNG和IL12B）的表达增加，但两组之间Th2细胞因子的表达无差异。女性患者主动脉瓣中炎症相关基因（TGFB1和PTGS2）的表达也显著增加。GAPDH表达式用于规范化表达式级别。n＝8个患者/组用于所有免疫染色、n＝5或8个用于RT-qPCR*第页< 0.05, **第页<0.01，比例尺=100μm。

**图6。工作模型：女性RHD患者主动脉瓣细胞因子和NFKB上调。**
女性RHD患者主动脉瓣内单核细胞/巨噬细胞浸润增加，促炎性细胞因子，尤其是Th1细胞因子的产生，激活NFKB。活化的磷酸化p65进入细胞核并诱导炎症基因的转录，进一步加速病变主动脉瓣的炎症过程。

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