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.2017年8月;16(2):1269-1277.
doi:10.3892/mmr.2017.6751。 Epub 2017年6月9日。

在帕金森病小鼠模型中,Purmorphamine激活声波刺猬信号,通过调节PI3K/AKt信号通路保护多巴胺能神经元并减轻炎症反应

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在帕金森病小鼠模型中,Purmorphamine激活声波刺猬信号,通过调节PI3K/AKt信号通路保护多巴胺能神经元并减轻炎症反应

帅少等。 分子医学代表. 2017年8月.

摘要

在帕金森病(PD)中,小胶质细胞活化介导的神经炎症与黑质致密部多巴胺能神经元变性有关。以前研究这种神经退行性疾病的研究报告称,声波刺猬(SHH)信号通路通过抑制炎症过程发挥有益的神经保护作用。然而,该信号通路的抗炎和神经保护作用的机制仍不清楚。本研究旨在进一步在体内外研究这些机制。首先,用脂多糖(LPS)处理的BV2小胶质细胞诱导炎症反应。观察到,Purmorphamine激活SHH信号通路可减轻LPS诱导的炎症反应,通过磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)增加转化生长因子‑β1的表达细胞内信号通路和抑制核受体亚家族4组A成员2,独立于PI3K/Akt信号通路。此外,通过鼻内注射LY294002阻断PI3K/Akt信号通路,显著降低SHH对多巴胺能神经元的相关神经保护作用,改善运动功能,并增加了使用1‑甲基‑4‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶诱导的PD小鼠模型中的小胶质细胞激活和炎症反应。总之,本研究的数据表明,通过连续激活SHH和PI3K/Akt信号通路,可以在BV2小胶质细胞和PD小鼠模型中获得抗炎和神经保护作用。

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数字

图1。
图1。
Purmorphamine(PM)和LY294002分别通过PI3K/AKt途径激活和抑制Sonic hedgehog(SHH)信号在体外体内(A)BV2细胞连续处理如下:首先给予环磷酰胺(20µmol/l);1 h后添加PM(1.5µmol);在24小时延时后,施用LPS(1µg/ml);最后一次治疗24小时后,通过Western blot检测AKt磷酸化,并使用β-actin作为内部对照。(B) BV2细胞连续处理如下:首先,LY294002(20µmol/l);0.5小时后,BV2曲线图收到PM(1.5µmol),而第二曲线图没有收到该物质;最后将LPS(1µg/ml)添加到两个曲线图中,持续24小时。LPS处理后,通过蛋白质印迹评估AKt磷酸化。(C) C57/BL6小鼠接受以下连续治疗:首先,在鼻腔内给予LY294002(5 mg/ml,30µl)或0.9%生理盐水;1小时后,给予PM(1 mg/kg);最后,24小时后,在2小时的实际时间间隔内注射四次MPTP(20 mg/kg,i.p.)。然后处死小鼠,收集整个SNpc,通过Western blot实现AKt磷酸化。(D-F)AKt蛋白和P-AKt的相对水平体内在体外P-AKt/AKt的(G-I)蛋白质比率体内在体外.*与对照组相比P<0.01**与LPS或MPTP组或LY+PM+LPS组相比P<0.01***与PM+LPS或PM+MPTP组相比P<0.01;#与LY+PM+LPS组相比P<0.01。PM,紫杉胺;LY,LY294002;脂多糖;腹膜内注射;SNpc,黑质致密部。
图2。
图2。
SHH信号通过PI3K/Akt途径抑制小胶质细胞激活。(A) 我们用Iba1进行免疫组织化学染色,以观察五组小鼠SNpc中小胶质细胞的激活:i)对照组;ii)MPTP组;iii)PM+MPTP组;iv)LY+PM+MPTP组;和v)LY+MPTP组。A1比例尺=500µm;A2比例尺=200µm;A3比例尺=50µm。(B) 采用western blotting和Iba1分析法测定SNpc中的Iba1蛋白。(C) Iba1蛋白的相对水平:与对照组相比*P<0.01**与MPTP组比较P<0.01***与PM+MPTP组相比,P<0.01。SHH,Sonic刺猬;Iba1,电离钙结合适配器分子1;利294002。
图3。
图3。
SHH信号通过PI3K/Akt途径介导抗炎作用。(A和B)实时定量PCR分析SNpc中IL-1β和TNF-αmRNA的表达。实时定量PCR分析BV2细胞中IL-1β、TNF-α、TGF-β、1和Nurr1 mRNA的表达*与对照组相比P<0.01**与LPS或MPTP组相比P<0.01***与PM+LPS或PM+MPTP组相比,P<0.01。
图4。
图4。
SHH信号通过PI3K/Akt途径介导神经保护。(A) 免疫组织化学染色显示SNpc中TH阳性多巴胺能神经元。A1比例尺=500µm;A2比例尺=200µm;A3比例尺=400µm。(B) SNpc中TH阳性多巴胺能神经元的数量。(C) TH蛋白的蛋白质印迹和分析。(D) TH蛋白的相对水平*与对照组相比P<0.01**与MPTP组比较P<0.01***与PM+MPTP组相比,P<0.01。TH,酪氨酸羟化酶。
图5。
图5。
SHH信号通过PI3K/Akt通路诱导MPTP小鼠PD模型的行为改变。采用牵引行为(TR)试验检测运动功能。材料和方法中给出的量表用于评估性能*与对照组相比P<0.01**与MPTP组比较P<0.01***与PM+MPTP组相比,P<0.01。TR,牵引性能。

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