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.2017年5月29日;8:309。
doi:10.3389/fphar.2017.00309。 eCollection 2017年。

室旁核Toll样受体4介导母体分离所致内脏超敏反应

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室旁核Toll样受体4介导母体分离所致内脏超敏反应

回礼堂等等。 前药理学. .
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摘要

新生儿-母亲分离(MS)是一种主要的早期生活压力,它增加了情绪障碍、内脏疼痛感知和其他脑功能障碍的风险。室旁核(PVN)toll样受体4(TLR4)信号的升高可导致早期结肠扩张(CRD)引起的内脏超敏反应和成年期疼痛。本研究旨在探讨TLR4信号在出生后多发性硬化症(MS)所致成年期内脏过敏和疼痛发病机制中的作用。在C57BL/10ScSn小鼠中,TLR4基因被选择性地敲除(Tlr4型-/-). 从出生后第2天到第15天,每天单独饲养后代6小时,形成多发性硬化症。在成年后评估内脏超敏反应和疼痛。TL4 R4型+/+,但不是Tlr4型-/-,经历过新生儿MS的小鼠表现出慢性内脏过敏和疼痛。在PVN的小胶质细胞中观察到TLR4免疫反应,MS与TLR4、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、CRF受体1(CRFR1)、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的蛋白和/或mRNA水平的增加有关Tlr4型+/+老鼠。这些改变在Tlr4型-/-老鼠。侧脑室局部注射TLR4激动剂脂多糖可引起PVN内脏超敏反应和TLR4 mRNA的表达,这可被CRFR1的拮抗剂NBI-35965阻止。目前的研究结果表明,新生儿多发性硬化诱导了小胶质细胞TLR4信号活性的增敏和上调,从而促进了邻近的CRF神经元活动,并最终导致成年期内脏超敏反应。集锦(1) 新生儿多发性硬化不诱发慢性内脏过敏和疼痛Tlr4型-/-(2)新生小鼠MS可增加TLR4mRNA、CRF蛋白和mRNA、CRFR1蛋白、TNF-α蛋白和IL-1β蛋白的表达Tlr4型+/+小鼠(3)TLR4激动剂LPS(i.c.v.)引起内脏超敏反应和PVN中tlr4mrna的表达。

关键词:CRF;PVN;TLR4;母婴分离;内脏超敏反应。

数字

图1
图1
成人内脏超敏反应增加Tlr4型+/+新生小鼠。新生小鼠接受MS治疗,成年后进行行为学评估。(一)两组之间的AWR评分没有差异Tlr4型+/+(n=9)和Tlr4型-/-老鼠(n=11)未发生MS(非MS,NMS)。(二)AWR分数Tlr4型+/+与非MS组相比,接受MS治疗的小鼠数量增加Tlr4型+/+老鼠(n每组9例;p<0.01)。(三)相比之下,微软Tlr4型-/-老鼠(n=10)与非MS患者相比,AWR评分下降Tlr4型-/-老鼠(n=13;p<0.05)。(四)痛阈Tlr公司4-/-老鼠(n=13)与Tlr公司4+/+老鼠(n=13;p<0.05)。(五)Tlr4型+/+老鼠,MS(n=8)与非MS小鼠相比,诱导痛阈降低(n=9)。(六)然而,女士(n=9)未改变非MS患者的痛阈Tlr公司4-/-(n=13)老鼠(p>0.05)。p<0.05,∗∗p<0.01。数据用平均值±SEM表示。
图2
图2
在经历过新生儿多发性硬化症的成年小鼠中,PVN TLR4的表达增加。经历过新生儿多发性硬化症的小鼠在(一)PVN-TLR4的表达+免疫染色(二)PVN中TLR4阳性细胞数与未经历MS的小鼠比较(88.20±5.38 vs.27.20±3.53;p<0.01;n=每组10个)。(三)Tlr4型+/+老鼠,Tlr4型-/-小鼠TLR4表达明显降低(p<0.001)。与非MS相比,MS与TLR4 mRNA表达显著增加相关Tlr4型+/+但不是在Tlr4型-/-老鼠(n=每组4个)。(四) Tlr4型-/-小鼠的myd88mrna表达明显低于对照组TL4 R4型+/+老鼠会的(n每组4个;p<0.001)。∗∗p<0.01。数据用平均值±SEM表示。
图3
图3
tliba-4和pvr4的表达。双标记研究表明TLR4主要与小胶质细胞标志物Iba-1共分布。TLR4和胶质细胞标志物GFAP的共标记很少。比例尺=100μm。
图4
图4
成年小鼠经新生期多发性硬化症后,其CRF、CRFR1、IL-1β和TNF-α的表达增加。(一)CRF和CRFR1免疫荧光在MS PVN中的表达Tlr4型+/+与非MS组相比,小鼠明显增加Tlr4型+/+老鼠。没有观察到类似的趋势Tlr4型-/-老鼠。(二)MS组小鼠的CRF数量显著增加+与非MS组相比Tlr4型+/+但不是Tlr4型-/-老鼠(n=每组6–8个)。(三)MS组小鼠的CRFR1数量也显著增加+与非MS组相比Tlr4型+/+但不是Tlr4型-/-老鼠(n=每组6-9人)。(四)同样,与非MS组相比,MS组的crfmrna表达显著增加Tlr4型+/+但不是Tlr4型-/-老鼠(n=每组4个)。(五)虽然MS不影响IL-6的表达(n=每组6个),(六) TL4 R4型+/+与非MS组相比,MS组小鼠IL-1β表达增加(n=每组3-5个)。(克)与非MS组相比,MS组TNF-α表达显著增加TL4 R4型+/+但不是为了Tlr4型-/-,老鼠(n=每组6个)。p<0.05,∗∗p<0.01。数据用平均值±SEM表示。
图5
图5
CRFR1拮抗剂NBI-35965抑制LPS诱导的内脏超敏反应。(一)小鼠接受载体、TLR4激动剂LPS(0.5μg/只小鼠,i.c.v.)或TLR4拮抗剂NBI-35965(10 ng/只小鼠,i.c.v.)和LPS的组合。LPS诱导AWR评分升高,NBI-35965可阻止其升高。(二)NBI-35965可阻止LPS引起的痛阈降低。p<0.05。数据用平均值±SEM表示。n每组6个。
图6
图6
NBI-35965对LPS诱导的TLR4、MyD88和CRF mRNA的变化以及炎症因子TNF-α和IL-1β水平的影响。小鼠接受LPS(0.5μg/只,i.c.v.)。(一)给药溶媒、LPS或NBI-35965+LPS(从左到右车道)小鼠PVN中CRF、MyD88、TLR4和GAPDH mRNA的代表性northern印迹。(二)LPS在pvr4的mRNA水平升高(n=每组4个)。(三)LPS增加PVN中myd88mrna水平(n=每组4个)。(四)LPS增加PVN中crfmrna水平(n=每组4个)。(五)NBI-35965预处理可阻止LPS诱导的PVN-IL-1β水平升高(n=每组6个)。(六)nb-965预处理可显著提高TNF-α-35n水平(n=每组4-5个)。p<0.05。数据用平均值±SEM表示。

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