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.2017年7月1日;144(13):2490-2503.
doi:10.1242/dev.151951。 Epub 2017年6月2日。

卵子发生期间线粒体和核基因组之间的不相容导致卵巢衰竭和胚胎死亡

附属公司

卵子发生过程中线粒体和细胞核基因组的不相容导致卵巢衰竭和胚胎死亡

张春阳等。 开发. .

摘要

线粒体功能障碍可导致女性不育。一个尚未解决的重要问题是线粒体和核基因组之间的不相容在多大程度上导致女性不育。以前已经证明线粒体单倍型D.模拟人(模拟(simw)501)与来自D.黑腹果蝇拉紧俄勒冈-R(OreR公司)导致发育受损,在较高温度下会加剧。这种线粒体核不相容性是在核编码线粒体的等位基因之间酪氨酸-tRNA合成酶(Aatm公司)和线粒体编码酪氨酸tRNA它能氨酰化。在这里,我们发现这种核分裂不相容性会导致严重的温度敏感性女性不育。这个矿石R核基因组导致了卵巢生殖系干细胞的死亡和卵子产量的减少,这是由于与模拟(simw)501线粒体。细胞核不亲和性也导致异常的卵子形态和母体对胚胎染色体分离和存活的影响,这完全取决于母体的温度和细胞核基因型。我们的研究结果表明,在胚胎发育过程中,母亲的核分裂不相容果蝇卵子发生对卵子生产和胚胎存活有严重影响,与人类女性不育和线粒体替代治疗有着更广泛的重要相关性。

关键词:果蝇;胚胎发生;线粒体;线粒体-核不相容性;卵子发生;干细胞。

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数字

图1。
图1。
这个(矿石);OreR公司(模拟501); OreR公司雌性在较高温度下的产卵率较低。(A) 一副果蝇有一个卵巢的卵巢显示为粉红色。(B) 一个卵巢,发育时间为果蝇卵子发生。体细胞卵泡细胞(粉红色)围绕生殖系滋养细胞和卵母细胞形成卵室。(C) 温度变化和雌性产卵率测定的实验方案。(D,E)在25°C(D)或28°C(E)条件下,所示有丝分裂核雌鼠的产卵率在1小时内升高。每个基因型50只雌鼠,n个=六个生物重复;数据为平均值±标准误差***P(P)<0.001比较(模拟501);矿石R具有(矿石);OreR公司使用带有Bonferroni校正的双向方差分析。经美国遗传学会许可,A和B改编自Ables(2015)。
图2。
图2。
这个OreR公司核基因型导致对温度敏感的卵巢衰竭模拟(simw)501线粒体。成年后第3天,不同有丝分裂核雌性大鼠的卵巢在25°C(A-D)或28°C(E-H)的温度下被DAPI标记。指出了卵室成熟的病菌库(G)和阶段(S)。比例尺:50微米。(I,J)在25°C(I)或28°C(J)条件下,对所示有丝分裂核雌性生殖细胞中不同数量生殖系干细胞(GSC)的生殖细胞百分比进行量化。条形图上的数字代表所分析的病菌总数。的比较(矿石);OreR公司(模拟501);OreR公司28°C时***P(P)<0.001,对于两个GSC**P(P)GSC为零时<0.01,ns,一个GSC无显著性。数据为平均值±s.e.m.(K-m)德国(模拟501);OreR公司雌性在28°C下用两个(K)、一个(L)或零个(M)GSC饲养,标记有抗Hts(红色)和Vasa(绿色)蛋白抗体以及DAPI(蓝色)。立体轮廓:带有Hts标记球形分光体的GSC。虚线轮廓:没有GSC的利基位置。比例尺:20微米。(N-P)生殖细胞死亡(模拟501);OreR公司雌性在28°C下饲养,标记有抗Hts抗体(红色)和裂解caspase Dcp-1抗体(绿色)。图像显示,没有Dcp-1标记(N)、一个Dcp-1标签GSC(箭头)(O)或一个Dcp-1标签的16细胞囊肿(P)的病菌。比例尺:10微米。
图3。
图3。
母亲对温度敏感的核分裂不亲和性严重降低了胚胎孵化率。(A-D)胚胎孵化率取决于(模拟501);OreR公司母亲。G0位母亲在25°C或28°C的温度下长大,她们的G1胚胎可以在相同或相反的温度下发育。测量了羽化后不同年龄母亲的胚胎孵化率(x个轴)。数据为三次生物复制G1孵化卵的平均百分比±s.e.m。(A) 母亲温度为25°C,胚胎温度为25℃。(B) 28°C时的母亲和28°C下的胚胎。(C) 母亲温度为25°C,胚胎温度为28°C。(D) 母亲温度为28°C,胚胎温度为25°C***P(P)<0.001比较(矿石);OreR公司(模拟501);OreR公司.n个=3.(E)兼容Aatm公司一个母亲体内的等位基因可挽救胚胎孵化率。从具有不同线粒体和核剂量的母亲身上测量胚胎孵化率Aatm公司等位基因,如下所示x个.母亲的温度为28°C,胚胎的温度为25°C。n个=3个生物复制品;数据为平均值±标准误差(***P(P)<0.001). 请参见图S5用于交叉方案。
图4。
图4。
核分裂不相容母亲的温度敏感期始于L3~upa转变。(A) 倒数温移实验的实验方案。在不同的幼虫阶段(L)、白色前蛹(蛹)或成年第1天,G0雌性从25°C移动到28°C(红色箭头)或从28°C移动至25°C(黑色箭头)。将产生的G0成年雌性杂交到声母雄性,在第五天收集羽化后G1胚胎,让其在25°C下发育,36天后计算孵化率胚胎发生h。(B) 当G0母亲在指定的发育时间从允许温度(25°C)升高到限制温度(28°C)时,G1胚胎的孵化率。(C) 当G0代母亲在指定的发育时间从限制温度(28°C)转变为允许温度(25°C)时,G1胚胎的孵化率。n个=3个生物复制品;数据为平均值±标准误差**P(P)<0.01和***P(P)<0.001之间的比较(矿石);OreR公司(模拟)501);OreR公司.
图5。
图5。
成人体温变化对母体效应有延迟影响。(A)(模拟501);OreR公司雌性在25°C或28°C的温度下饲养,保持相同的温度,或在成年后第1天转移到相反的温度,然后杂交到声母男性。在成年后第3-12天收集这些雌性的胚胎,允许其在25°C下发育,并在36℃下测量孵化率h.(B)胚胎孵化率(模拟501);OreR公司如A所述接受治疗的母亲。n个=3个生物复制品;数据为平均值±标准偏差。红色星号表示P(P)25-28°C位移(红线)与恒定25°C(蓝线)的比较值。黑色星号表示P(P)28-25°C位移(黑线)与恒定28°C(金线)的比较值*P(P)<0.05; **P(P)<0.01; ***P(P)<0.001.n个=3.
图6。
图6。
卵巢线粒体的丰度和形态。(A,B)来自(矿石);OreR公司(A) 和(模拟501);OreR公司(B) 雌性在28°C下饲养.比例尺:5微米。(C-H)标记有抗ATP5a和DAPI的10期(C-E)和12-13期(F-H)卵泡的共焦图像(模拟501);辅助W132(C,F),(矿石);OreR公司(D、G)和(模拟)501);OreR公司(E,H)在28°C下饲养的雌性。比例尺:50微米。
图7。
图7。
这个(模拟501);OreR公司核有丝分裂不亲和性影响卵子形态、受精和胚胎细胞分裂。(A-C)由(模拟501);辅助W132(A)(矿石);OreR公司(B) 和(模拟501);OreR公司(C) 28°C下的雌性。鸡蛋来自(模拟501);OreR公司雌性较短,蛋壳柔软,背部附属物形态异常(箭头所示)。比例尺:100微米。(D,E)测量~0-2的前后长(D)和背腹宽(E)h在28°C下,来自指定基因型母亲的胚胎(*P(P)<0.05时***P(P)<0.001.n个=每个基因型19个)。(F) 11-13期卵泡中,哺乳细胞细胞质转移到卵母细胞的比例减少。(G) 通过抗Cnn标记测定28°C下来自指定基因型母亲的未受精胚胎百分比(n个=4, **P(P)<0.01). (H) 8个受精胚胎受阻的百分比产卵后h(AEL)。(n个=4, *P(P)<0.05). 核分裂周期中胚胎的(I-K)共焦图像,0-2小时AEL。胚胎来自于在28°C下培养的母亲,并且具有指定的基因型。中心体用抗Cnn抗体标记(红色),核DNA用DAPI标记(绿色)。插图显示有丝分裂染色体分离的放大率较高。拼接和镶嵌的比例尺:20微米。
图8。
图8。
温度敏感性的有丝分裂-核不亲和性对女性生育能力具有多效性影响。在较高的温度(28°C)下OreR公司核基因型通过细胞凋亡和自噬导致GSC丢失、卵泡生成减少和卵泡退化,所有这些都因与模拟(simw)501线粒体。这些卵巢表型共同导致产卵量大大减少。温度敏感性核分裂不亲和性(模拟501); OreR公司雌性在后期卵子发生过程中造成独特的哺乳细胞倾倒和蛋壳合成缺陷。下图:温度敏感型线粒体-核不相容性(模拟501); 矿石R母亲导致胚胎有丝分裂错误,这可能是由于母亲代谢物不足或母亲遗传的亚功能线粒体所致。

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引用人

工具书类

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