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.2017年7月；23（7）：869-877。
doi:10.1038/nm.4343。 Epub 2017年5月29日。

Vhl、Trp53和Rb1的联合突变导致小鼠肾透明细胞癌

萨宾·哈兰德 1 2, Désirée Schönenberger先生 1, 诺拉·C·杜桑 三 4, 迈克尔·普鲁默 三 4, 安东尼拉·卡塔拉诺 1 5 6, 劳拉·勃兰特 1, Holger Moch公司 7, 彼得·J·怀尔德 7, 伊恩·J·弗雷 1 2 5 6
附属公司

Vhl、Trp53和Rb1的联合突变导致小鼠肾透明细胞癌

萨宾·哈兰德等。 自然·医学. 2017年7月.

摘要

透明细胞肾细胞癌（ccRCCs）经常表现为von Hippel-Lindau抑癌基因VHL失活，并且调节细胞周期进展的基因中经常存在多重拷贝数改变。我们在这里显示，通过在小鼠肾上皮细胞中联合缺失Vhl、Trp53和Rb1来模拟这些遗传改变，从而导致ccRCC。这些肿瘤起源于近端小管上皮细胞，与人类ccRCC共享分子标记物和mRNA表达谱。外显子序列分析显示，小鼠和人类ccRCC在与初级纤毛相关的基因中表现出反复突变，揭示了该细胞器上的突变趋同，并暗示ccRCC的一个子集为遗传纤毛病。不同的小鼠肿瘤对晚期人类ccRCC的标准治疗反应不同，模仿了人类疾病的临床行为范围。以吖啶作为第三线疗法抑制低氧诱导因子（HIF）-α转录因子对一些肿瘤有治疗作用，为进一步研究HIF-α抑制作为ccRCC治疗提供了临床前证据。这种本地小鼠ccRCC模型是研究ccRCC生物学和确定新治疗策略的工具。

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数字

图1
图1。肾上皮细胞特异性缺失Vhl/Trp53/Rb1允许CCRCC的发展
(a、 b条)12个月大儿童轻度肾小管紊乱的例子(一)1卢比Δ/Δ鼠标和(b条)沃尔Δ/Δ1卢比Δ/Δ鼠标。(c-e公司)以下示例(c（c）)单纯囊肿(d日)与囊肿和(e（电子）)12个月大Trp53的实体异型增生Δ/Δ1卢比Δ/Δ鼠标。(如果)10个月大的Vhl的肾脏Δ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ鼠标。(g-i公司)10个月大Vhl的组织学切片示例Δ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ肿瘤用虚线勾勒出来的小鼠。(j个)Vhl肿瘤发展的纵向μCT成像示例Δ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ小鼠，时间点是喂食三苯氧胺后的几天。(k)Vhl队列中的肿瘤发病Δ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ和Trp53Δ/Δ1卢比Δ/Δ老鼠。P（P）值来自Log-rank Mantel-Cox测试(l-o公司)肿瘤1-4的组织学表现g-i公司分别是(我)纯透明细胞囊胚(米)细胞质透明，弱嗜酸性染色(n个)强烈的细胞质嗜酸性染色(o个)透明细胞和嗜酸性细胞质的混合物。(第页)乳头状ccRCC的示例。(q-t型)肿瘤中的窦状血管网(问)透明细胞外观和(第页)箭头突出显示内皮细胞的嗜酸性外观。(秒)CD31和(t吨)Vhl中ccRCs的von Willebrand因子免疫组化染色Δ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ老鼠。(u个)小鼠ccRCC的肿瘤边缘示例。a-e中的标尺，l-u=50μm，f-j中的标杆=5 mm。
图2
图2。Vhl中的ccRCCΔ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ小鼠表现出HIF-α和mTORC1途径激活
使用抗体对野生型小鼠正常肾组织中的指示蛋白质进行免疫组织化学染色的示例Δ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ小鼠和来自Vhl的三个ccRCCΔ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ老鼠。所有面板的放大倍数相同，比例尺=50μm。
图3
图3。Vhl中的ccRCΔ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ小鼠表现出与人类ccRCC的全球转录相似性
(一)火山图显示6个小鼠ccRCC和3个正常肾皮质样本之间具有统计显著性（错误发现率<0.01，水平线）和差异调节基因（>2倍上下调节，垂直线）。(b条)维恩图显示了小鼠差异表达基因组的人类同源基因与来自人类正常肾脏（n=72）和ccRCC（n=533）样本分析的差异表达基因集的重叠，使用与中的分析相同的标准一. (c（c）)人类和小鼠ccRCC中所有独特直向同源基因对的样本平均、归一化和对数转化基因表达值（黑点）。红线代表一个完美的相关性，蓝线是由灰色置信带的平滑参数回归得出的。皮尔逊系数[0.65；0.67](P（P）小于1 x 10-16)，95%置信区间。(d-f型)小鼠ccRCCs表达上调(d日)α和HIF-1α靶基因(e（电子）)调控细胞周期进展、DNA复制和有丝分裂的基因(如果)与免疫反应有关的基因。(克)描述小鼠ccRCC和正常肾单位片段之间全球mRNA表达相似性的标准化Pearson相关分数；Glom=肾小球，S1/S3=近端小管S1和S3段，mTAL/cTAL=亨勒氏环的髓质和皮质厚升支，DCT=远端卷曲小管，CCD/OMCD=皮质和外髓质集合管。
图4
图4。小鼠ccRCC中的拷贝数变异也存在于人类ccRCC的p53/G1-S ccRCC亚群中
(一)小鼠ccRCC中指示基因/染色体区域的焦点拷贝数变化。括号中的数字表示每个区域中其他命名候选基因的数量–完整的基因列表见补充表2(b条)448例人类ccRCC肿瘤中，小鼠ccRCC获得基因的人类同源染色体/共有染色体区域的拷贝数增益/扩增分布和小鼠ccRCC丢失基因的拷贝数丢失。括号中的数字表示在每个染色体区域发现的小鼠基因的人类同源基因的数量。p53/G1-S网络肿瘤的子集用方框表示。(c（c）)含有所示基因拷贝数增益的人类ccRCC的生存曲线。P（P）值来自Log-rank Mantel-Cox测试。
图5
图5。外显子组测序显示，小鼠和人类ccRCC的初级纤毛相关基因出现反复突变
(一)小鼠ccRCC中核苷酸转换和颠倒的分布。(b条)小鼠ccRCC中由单核苷酸变异（SNV）或插入和删除（InDels）引起的非同义突变的数量。(c（c）)小鼠ccRCC中初级纤毛相关基因的复发性改变。显示了每个突变的变异等位基因频率。(d日)抗乙酰化微管蛋白染色标记正常肾组织和小鼠ccRCC中初级纤毛的示例。肿瘤的频率（n=59）显示了这些观察到的模式。所有面板的放大倍数相同，比例尺=50μm。
图6
图6。Vhl中的ccRCCΔ/ΔTrp53基因Δ/Δ1卢比Δ/Δ小鼠表现出不同的治疗敏感性和耐药性
(一)两种不同小鼠在治疗前和治疗期间发生三种肿瘤（t1、t2、t3）的例子，通过对比辅助μCT成像进行可视化。比例尺=5 mm(b条)t1、t2和t3体积的量化一. (c（c）)Sunitinib、Everolimus和Acriflavine（每行代表一个独立的肿瘤）对四只小鼠的治疗效果总结。
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中的注释

  • 肾癌：新的本地ccRCC模型。
    托马·C。 托马·C。 Nat Rev Urol公司。2017年8月；14(8):451. doi:10.1038/nrurol.2017.92。Epub 2017年6月13日。 Nat Rev Urol公司。2017 PMID：28607500 没有可用的摘要。
  • 肾细胞癌小鼠模型。
    Schmidt LS，Linehan WM。 Schmidt LS等人。 《国家医学》2017年7月11日；23(7):802-803. doi:10.1038/nm.4366。 《国家医学》，2017年。 PMID：28697179 没有可用的摘要。

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