Docking Studies and Biological Evaluation of a Potential β-Secretase Inhibitor of 3-Hydroxyhericenone F from Hericium erinaceus

doi:10.3389/fphar.2017.00219

.2017年5月12日8时219分。

doi:10.3389/fpar.2017.00219。 2017年电子收集。

一种潜在β-分泌酶抑制剂3-羟基己烯酮F的对接研究及生物学评价猴头菌

陈帝玲¹, 永天桥¹, 杨健¹, 郑超群^1 2, 帅欧¹, 谢义珍¹

附属公司

¹华南应用微生物学国家重点实验室、广东省微生物菌种采集与应用重点实验室、广州应用微生物学开放实验室、广东微生物研究所、中国广州。
²广州中医药大学中医药学院，中国广州。

PMID： 28553224
预防性维修识别码：项目编号：C5427148
内政部： 10.3389/fphar.2017.00219

一种潜在β-分泌酶抑制剂3-羟基己烯酮F的对接研究及生物学评价猴头菌

陈帝玲等。前沿药理学. 2017.

.2017年5月12日8时219分。

doi:10.3389/fphar.2017.00219。 2017年电子收集。

作者

陈帝玲¹, 永天桥¹, 杨健¹, 郑超群^1 2, 帅欧¹, 谢义珍¹

附属公司

¹中国南方应用微生物国家重点实验室，广东省微生物培养物收集与应用重点实验室，广东省应用微生物开放实验室，广东省微生物研究所，中国广州。
²广州中医药大学中医药学院，中国广州。

PMID： 28553224
预防性维修识别码：下午5247148
内政部： 10.3389/fphar.2017.00219

摘要

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，每年影响全球65岁以上人口的约5%。预计未来10年AD的发病率会更高。AD患者预后较差，因此需要新的药物和治疗策略来改善AD的临床反应和结果。本研究的目的是从草药来源中筛选一定数量的潜在化合物，并研究其相应的作用模式。在本研究中，乙醇：水（8:2）提取物对学习和记忆的影响猴头菌在痴呆大鼠模型上进行评估。大鼠腹腔注射100 mg/kg/d d-半乳糖建立模型。结果表明，提取物能显著改善小鼠的学习记忆能力。筛选了特定活性成分体内分析和结果与分子对接研究相结合。研究了BACE1抑制剂3-羟基己烯酮F（3HF）上的潜在受体-受体相互作用。从果肉中分离出有限量的3HF猴头菌通过化学分离，验证了该化合物在NaN中的作用模式_三-诱导PC12细胞。基于细胞的分析表明，3HF可以显著下调BACE1的表达(第页<0.01），而额外的AD细胞内标记物，即p-Tau和Aβ_1-42被进一步下调(第页< 0.05). 数据进一步表明，3HF可以通过逆转线粒体呼吸链复合物水平的下降，即钙离子水平（[Ca²⁺])ROS生成的抑制，线粒体膜电位和ATP水平的增加，以及p21、COX I、COX II、PARP1和NF-κB蛋白编码基因表达水平的调节。观察结果表明猴头菌在传统医学中用于治疗各种神经疾病，并通过抑制β-分泌酶使3HF成为治疗AD的一种有希望的天然化学成分。

关键词：3-羟基己烯酮F；阿尔茨海默病；猴头菌；活性药物成分；功能性食品；分子对接；监管机制。

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数字

图1
**乙醇的作用：水（8:2）提取物*猴头菌*（EH）开启天-半乳糖诱导的大鼠赤字。（A）**治疗期间体重变化；**（B、C）**在指定的潜伏期和NW游泳时间的水迷宫测试结果；**（D）**空间探针测试结果；**（E）**空间探测试验中的游泳轨迹；**（F）**血清中GM-CSF、TNF-γ、1L-10、IL-2、1L-17α、1L-6、TNF-α和VGEF-α的细胞因子水平；**（G、H）**常规血液指数变化。对照组（口服蒸馏水）、模型组[腹腔注射（i.p）100mg/kg/d天-半乳糖]，低剂量组（同时静脉注射100mg/kg/d天-半乳糖和50 mg/[kg●d]乙醇灌胃：水（8:2）提取物*猴头菌*（EH）），高剂量组（同时静脉注射100 mg/kg/d天-半乳糖和50 mg/[kg●d]乙醇灌胃：水（8:2）提取物*猴头菌*（EH））。数值表示为平均值±SD，^#第页与对照组相比<0.05，^∗第页< 0.05,^∗∗第页与模型组比较<0.01，表明与模型组相比存在显著差异。

图2
**Tau和Aβ的组织病理学变化及免疫组织化学染色₄₂在大脑组织中天-半乳糖诱导的缺陷大鼠。（A）**是海马和丘脑、脑干和小脑、中脑黑质的苏木精-伊红（HE）染色；**（B）**海马HE染色，Aβ表达的免疫组织化学染色₄₂海马Tau蛋白。

图3
**的装订样式*猴头菌*化合物：（A-A）**BACE1晶体结构；**（A-b）**BACE1中的结合模式和共晶配体；**（B）**来自的化合物的对接分数*猴头菌*和共晶配体（ZPX394）；**（C）**分子内和分子间氢键；**（D-a）**BACE1和**（D-b）**3-羟基hericenone F介导的与Lys321和Thr72的氢键相互作用（绿线）。

图4
**3HF对PARP1、p21、NF-κB p65、COX I和COX II（A–E）mRNA表达水平的影响**线粒体功能障碍相关蛋白的表达。3HF降低了BACE1，尽管它降低了p-Tau和Aβ₄₂表达**（F，G）**用浓度为0.05、1.00和1.50μg/ml的3HF预处理细胞2 h，然后暴露于0.03 mM的NaN_三12h后，用蛋白提取物对指示蛋白进行Western blot分析。用β-肌动蛋白探测印迹，以进行负荷控制验证^#第页与对照组相比<0.01；^∗第页<0.05和^∗∗第页与NaN相比<0.01_三-治疗组。

图5
**（A）**是3HF的提取流程图和化学结构。3HF和NaN3对PC12细胞的影响**（B–D）**3HF对活性氧的影响**（E）**，[钙²⁺]_我 **（F）**，线粒体膜电位**（G）**，F₍₁₎F类₍₀₎-ATP酶**（H）**、NADH-CoQ（I，J）、COX I（K）、COX II（左），核因子-κB（百万），半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（N）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（O）以NaN计_三-诱导细胞毒性PC12细胞。用浓度为0.05、1.00和1.50μg/ml的3HF预处理细胞2 h，然后暴露于0.03 mM的NaN_三24小时，而对照组接受PBS治疗。数值为平均值±SD(n个=5）和对照组的%，^#第页与对照组相比，P<0.01；^∗第页<0.05和^∗∗第页与NaN相比<0.01_三-治疗组与模型组比较有显著性差异。

图6
**3HF对细胞和线粒体形态的影响。（A）**研究采用倒置显微镜；**（B）**采用荧光显微镜在490nm波长下进行研究。模型组的细胞数量和荧光强度（用0.03 mM NaN处理_三24h）与对照组相比降低，而3HF增加了细胞数量和荧光强度；**（C）**通过电子显微镜（1和5K）进行分析。0.03 mM NaN_三治疗组的超微结构发生变化，核仁消失，染色质浓缩，位于完整核膜内侧，线粒体模糊，PC12细胞嵴崩解。

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