Protein-altering and regulatory genetic variants near GATA4 implicated in bicuspid aortic valve

doi:10.1038/ncomms15481

.2017年5月25日8:15481。

doi:10.1038/ncomms15481。

GATA4附近的蛋白质替代和调节性遗传变异与二叶主动脉瓣相关

杨波（Bo Yang）^1 2, Wei Zhou公司^三, 娇娇¹, 乔纳斯·B·尼尔森⁴, 迈克尔·R·马西斯⁵, 马亚尔·海达尔普尔⁶, 纪尧姆·莱特^7 8, 拉斯·福克森^9 10, 悉达斯·普拉卡什¹¹, 克劳迪娅·舒曼¹², 拉尔斯·弗里奇^13 14, 格雷戈里·法纳姆^三, 林茂轩⁴, 穆罕默德·奥斯曼¹⁵, 惠特尼·霍恩斯比², 阿尼萨·德里斯科尔², 亚历山大·利瓦瑟², 托马斯², 琳达·法哈特², 玛丽·皮埃尔·杜贝^7 8, 埃里克·梅塞尔巴赫⁶, 安德斯·弗兰科·塞雷塞达¹⁶, 郭东川¹¹, 欧文·P·博廷格¹², G迈克尔·迪布^1 2, 安娜·布赫^2 4, 萨钦·赫特帕尔⁵, Y尤金·陈^1 2 4, Hyun Min Kang（玄敏康）¹³, 雅各布·基茨曼^三 17, 希瑟·J·科德尔¹⁸, 伯纳德·基夫尼^19 20, 朱迪思A Goodship¹⁸, 桑提·加内什^2 4 17, Gonçalo Abecasis公司¹³, 金安鹰^2 4, 艾伦·P·博伊尔^三 17, 露丝·J·F·卢斯^12 21, 佩尔·埃里克森⁹, Jean-Claude Tardif牛仔裤^7 8, 乍得·M·布鲁梅特⁵, Dianna M Milewicz¹¹, 西蒙C车身⁶, 克里斯汀·威勒^{2 三 4 17}

附属公司

¹密歇根大学心脏外科，美国密歇根州安阿伯48109。
²美国密歇根州安阿伯市密歇根大学弗兰克尔心血管中心，邮编：48109。
^三密歇根大学计算医学和生物信息学系，美国密歇根州安阿伯48109。
⁴美国密歇根州安阿伯市密歇根大学内科心血管内科，邮编：48109。
⁵密歇根大学麻醉学系，美国密歇根州安阿伯48109。
⁶美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院布里格姆女子医院麻醉、围手术期和疼痛医学部，邮编02115。
⁷加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔心脏研究所HIT 1C8。
⁸加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特勒大学医学部，QC H3T 1J4。
⁹瑞典斯德哥尔摩SE-171 76卡罗林斯卡学院索尔纳卡罗林斯卡大学医院医学部分子医学中心心血管内科。
¹⁰丹麦技术大学生物序列分析中心，丹麦哥本哈根DK-2800。
¹¹美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿麦戈文医学院德克萨斯大学健康科学中心医学遗传学系内科，邮编77030。
¹²美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院查尔斯·布朗夫曼个性化医学研究所，邮编：10029。
¹³密歇根大学生物统计系，美国密歇根州安阿伯48109。
¹⁴挪威科技大学，挪威特隆赫姆7491。
¹⁵密歇根大学眼科和视觉科学系，美国密歇根州安阿伯48105。
¹⁶瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所索尔纳卡罗林斯卡大学医院分子医学和外科心胸外科SE-171 76。
¹⁷密歇根大学人类遗传学系，美国密歇根州安阿伯48109。
¹⁸英国纽卡斯尔大学遗传医学研究所，纽卡斯尔泰恩河畔NE1 3BZ。
¹⁹英国曼彻斯特M13 9PL曼彻斯特大学生物、医学和健康学院心血管科学部。
²⁰曼彻斯特心脏中心，中央曼彻斯特大学医院NHS基金会信托，曼彻斯特M13 9WL，英国。
²¹美国纽约州纽约市10029西奈山伊坎医学院明迪奇儿童健康发展研究所。

PMID： 28541271
预防性维修识别码：项目编号：C5458508
内政部： 10.1038/ncomms15481

GATA4附近的蛋白质替代和调节性遗传变异与二叶主动脉瓣相关

杨波（Bo Yang）等。国家公社. 2017.

.2017年5月25日8:15481。

doi:10.1038/ncomms15481。

作者

杨波（Bo Yang）^1 2, Wei Zhou公司^三, 娇娇¹, 乔纳斯·B·尼尔森⁴, 迈克尔·马蒂斯⁵, Mahyar Heydarpour公司⁶, 纪尧姆信件^7 8, 拉斯·福克森^9 10, 悉达斯·普拉卡什¹¹, 克劳迪娅·舒曼¹², 拉尔斯·弗里奇^13 14, 格雷戈里·法纳姆^三, 林茂轩⁴, 穆罕默德·奥斯曼¹⁵, 惠特尼·霍恩斯比², 阿尼萨·德里斯科尔², 亚历山大·利瓦瑟², 托马斯², 琳达·法哈特², 玛丽·皮埃尔·杜贝^7 8, 埃里克·梅塞尔巴赫⁶, 安德斯·弗朗科·切塞达¹⁶, 郭冬川¹¹, 埃尔文·波廷格¹², G迈克尔·迪布^1 2, 安娜·布赫^2 4, 萨钦·赫特帕尔⁵, Y尤金·陈^1 2 4, Hyun Min Kang（玄敏康）¹³, 雅各布·基茨曼^三 17, 希瑟·J·科德尔¹⁸, 伯纳德·基夫尼^19 20, 朱迪思A Goodship¹⁸, 桑提·加内什^2 4 17, Gonçalo Abecasis公司¹³, 金安鹰^2 4, 艾伦·P·博伊尔^三 17, 露丝·J·F·卢斯^12 21, 佩尔·埃里克森⁹, Jean-Claude Tardif牛仔裤^7 8, 乍得·M·布鲁梅特⁵, Dianna M Milewicz¹¹, 西蒙C车身⁶, 克里斯汀·威勒^{2 三 4 17}

附属公司

¹密歇根大学心脏外科，美国密歇根州安娜堡48109。
²美国密歇根州安阿伯市密歇根大学弗兰克尔心血管中心，邮编：48109。
^三密歇根大学计算医学和生物信息学系，美国密歇根州安阿伯48109。
⁴美国密歇根州安阿伯市密歇根大学内科心血管内科，邮编：48109。
⁵密歇根大学麻醉学系，美国密歇根州安阿伯48109。
⁶美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院布里格姆女子医院麻醉、围手术期和疼痛医学部，邮编02115。
⁷加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔心脏研究所HIT 1C8。
⁸加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特勒大学医学部，QC H3T 1J4。
⁹瑞典斯德哥尔摩SE-171 76卡罗林斯卡学院索尔纳卡罗林斯卡大学医院医学部分子医学中心心血管内科。
¹⁰丹麦技术大学生物序列分析中心，丹麦哥本哈根DK-2800。
¹¹美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿麦戈文医学院德克萨斯大学健康科学中心医学遗传学系内科，邮编77030。
¹²美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院查尔斯·布朗夫曼个性化医学研究所，邮编：10029。
¹³密歇根大学生物统计系，美国密歇根州安阿伯48109。
¹⁴挪威科技大学，挪威特隆赫姆7491。
¹⁵密歇根大学眼科和视觉科学系，美国密歇根州安阿伯48105。
¹⁶瑞典斯德哥尔摩SE-171 76卡罗林斯卡学院索尔纳卡罗林斯卡大学医院分子医学和外科心胸外科。
¹⁷密歇根大学人类遗传学系，美国密歇根州安阿伯48109。
¹⁸纽卡斯尔大学遗传医学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔NE1 3BZ。
¹⁹英国曼彻斯特M13 9PL曼彻斯特大学生物、医学和健康学院心血管科学部。
²⁰曼彻斯特心脏中心，英国曼彻斯特M13 9WL曼彻斯特中央大学医院NHS基金会信托。
²¹美国纽约州纽约市10029西奈山伊坎医学院明迪奇儿童健康发展研究所。

PMID： 28541271
预防性维修识别码：项目编号：C5458508
内政部： 10.1038/ncomms15481

摘要

二叶主动脉瓣（BAV）是一种遗传性先天性心脏病，是瓣膜病和主动脉病的重要危险因素。在这里，我们报告了466例BAV病例和4660例年龄、性别和种族匹配的对照组的全基因组关联扫描，其中多达1326例病例和8103例对照组存在复制。我们确定了与编码心脏特异性转录因子GATA4基因的非编码变异体151 kb的相关性，以及GATA4中p.Ser377Gly的近显著性。CRISPR-Cas9阻断健康供体诱导的多能干细胞中的GATA4。GATA4的破坏显著损害了内皮细胞向间充质细胞的转化，这是心脏瓣膜发育的关键步骤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。附近chr8关联区域的区域关联图*加塔4*在发现队列中。**
对466例BAV病例和4660例对照进行了全基因组单变异关联测试。上部面板显示了该区域芯片阵列中直接基因型的所有变体。内的错义变体（rs3729856，p.S377G）*加塔4*观察到BAV与*P（P）*=3.2×10⁻⁴，已达到*P（P）*=8.8 × 10⁻⁸在1326例BAV病例和8103例对照中复制后。底部面板显示了从HRC参考中输入基因型后的结果。编码变量用三角形表示，非编码变量用正方形表示。

**图2。相关变体和*加塔4*.**
拓扑域区域包含相关变体（橙色垂直线）、基因（绿色条）、Hi-C（蓝色环）和ChIA-PET（紫色环）的染色质相互作用，和染色质状态（外环和参考文献中的标准颜色，但此处意义重大：黄色作为增强子，红色作为启动子，绿色作为转录子，蓝色作为CTCF，灰色作为非活性）。所有数据均来自K562细胞。rs3729856属于*加塔4*rs6601627被鉴定为BAV的相关变异体，rs118065347是连锁中的假定功能变异体。rs11865347与一个带注释的增强子以及一个连接到的区域3′的ChIA-PET环路重叠*加塔4*.

**图3。EndoMT是主动脉瓣发育的关键过程，因GATA4缺乏而受损。**
(一)对照组和对照组GATA4和GAPDH的Western blot加塔4sgRNA EC。*加塔4*sgRNA-EC从px458转染的iPSCs中分化出来*加塔4*sgRNA并通过GFP富集。对照细胞来源于px458的多能干细胞，并用GFP富集。未删节版本如补充图9所示。下面板：western blot数据的量化。将数据归一化以控制EC。实验重复三次；绘制了平均值和标准偏差。(b条)来自对照EC、接受EndoMT的对照EC的SMA和GAPDH的Western blot，*加塔4*sgRNA EC和*加塔4*sgRNA EC接受EndoMT。未删节版本如补充图10所示。下面板：western blot数据的量化。将数据标准化，以控制接受EndoMT的内皮细胞。实验重复三次；绘制了平均值和标准偏差。(**c（c）**)来自对照组和*加塔4*胶原凝胶分析中的sgRNA。将数据标准化以进行控制。实验重复三次；绘制了平均值和标准偏差。(d日)对照组和对照组SMA和CD31的免疫荧光染色*加塔4*sgRNA进行EndoMT。比例尺，50 微米。内皮细胞；内皮-间充质转化；诱导多能干细胞；kDa，千道尔顿；MW，分子量**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01.

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1. Tutar E.、Ekici F.、Atalay S.和Nacar N.超声心动图筛查新生儿双叶主动脉瓣的患病率。《美国心脏杂志》150、513–515（2005）。-公共医学
1. Losenno K.L.、Goodman R.L.和Chu M.W.二叶主动脉瓣疾病和升主动脉瘤：知识差距。心脏病。研究实践。2012, 145202 (2012).-项目管理咨询公司-公共医学
1. C.病房二叶主动脉瓣的临床意义。《心脏》83，81–85（2000）。-项目管理咨询公司-公共医学
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[4] Tutar E.、Ekici F.、Atalay S.和Nacar N.超声心动图筛查新生儿双叶主动脉瓣的患病率。《美国心脏杂志》150、513–515（2005）。-公共医学

[5] Losenno K.L.、Goodman R.L.和Chu M.W.二叶主动脉瓣疾病和升主动脉瘤：知识差距。心脏病。研究实践。2012, 145202 (2012).-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Losenno K.L.、Goodman R.L.和Chu M.W.二叶主动脉瓣疾病和升主动脉瘤：知识差距。心脏病。研究实践。2012, 145202 (2012).-项目管理咨询公司-公共医学

[7] C.病房二叶主动脉瓣的临床意义。《心脏》83，81–85（2000）。-项目管理咨询公司-公共医学

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