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.2017年5月19日；17(1):350.

doi:10.1186/s12885-017-3349-7。

尿激酶受体（uPAR）对口腔癌细胞的裂解：转化生长因子-β1（TGF-β1）的调节及其对迁移和侵袭的潜在影响

附属公司

附属公司

¹挪威北冰洋大学健康科学学院医学生物学系，挪威特罗姆瑟N-9037。synnove.magnussen@uit.no。
²挪威北冰洋大学健康科学学院医学生物学系，挪威特罗姆瑟N-9037。
^三挪威特罗姆瑟北挪威大学医院临床病理学诊断诊所。
⁴挪威卑尔根大学医学和牙科学院临床医学系加德病理实验室。
⁵挪威卑尔根Haukeland大学医院病理科。
⁶芬兰奥鲁大学癌症和转化研究医学部。
⁷芬兰欧陆大学医院医学研究中心。
⁸口腔和颌面疾病，芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学诊所。
⁹芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学医院。
¹⁰巴西圣保罗市皮拉西卡巴市坎皮纳斯大学皮拉西卡巴牙科学院口腔病理科口腔诊断系，SP-13414-903。
¹¹UiT健康科学学院临床医学系-挪威特罗姆瑟北极大学。

PMID： 28526008
预防性维修识别码：项目编号：5438506
内政部： 10.1186/s12885-017-3349-7

尿激酶受体（uPAR）对口腔癌细胞的裂解：转化生长因子-β1（TGF-β1）的调节及其对迁移和侵袭的潜在影响

Synnove Norvoll Magnussen公司等。 BMC癌症. 2017.

.2017年5月19日；17(1):350.

doi:10.1186/s12885-017-3349-7。

附属公司

¹挪威北冰洋大学健康科学学院医学生物学系，挪威特罗姆瑟N-9037。synnove.magnussen@uit.no。
²挪威北冰洋大学健康科学学院医学生物学系，挪威特罗姆瑟N-9037。
^三挪威特罗姆瑟北挪威大学医院临床病理学诊断诊所。
⁴挪威卑尔根大学医学和牙科学院临床医学系加德病理实验室。
⁵挪威卑尔根Haukeland大学医院病理科。
⁶芬兰奥鲁大学癌症和转化研究医学部。
⁷芬兰欧陆大学医院医学研究中心。
⁸芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学临床科口腔和颌面疾病。
⁹芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学医院。
¹⁰巴西圣保罗市皮拉西卡巴市坎皮纳斯大学皮拉西卡巴牙科学院口腔病理科口腔诊断系，SP-13414-903。
¹¹UiT健康科学学院临床医学系-挪威特罗姆瑟北极大学。

PMID： 28526008
预防性维修识别码：项目编号：5438506
内政部： 10.1186/s12885-017-3349-7

摘要

背景：尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）受体（uPAR）在人类口腔鳞状细胞癌（OSCC）侵袭性肿瘤前沿上调，表明uPAR在肿瘤进展中发挥作用。我们之前在OSCC小鼠模型中观察到肿瘤-肿瘤界面处uPAR表达升高，这与蛋白水解活性增加有关。肿瘤微环境调节uPAR的表达及其糖基化和切割。全长和劈开的uPAR（uPAR，II-III）都参与高度调控的过程，如细胞信号传递、增殖、迁移、干细胞动员和侵袭。本研究的目的是分析肿瘤相关因素及其对uPAR裂解的影响，以及对细胞增殖、迁移和侵袭的潜在影响。

方法：小鼠uPAR在小鼠OSCC细胞系AT84中稳定过度表达。通过Western blotting分析全长与裂解uPAR的比率，并通过添加不同蛋白酶抑制剂和转化生长因子-β1（TGF-β1）评估其调节。使用实时细胞分析分析uPAR裂解在细胞增殖和迁移中的作用，并使用肌瘤侵袭模型评估侵袭。

结果：我们发现，当uPAR过度表达时，一部分受体被裂解，因此细胞呈现全长uPAR和uPAR（II-III）。裂解主要通过丝氨酸蛋白酶和尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA）进行。当用TGF-β1刺激OSCC细胞时，uPA抑制剂PAI-1的产生增加，导致uPAR裂解减少。通过抑制uPAR的切割，细胞迁移减少，通过抑制uPA活性，侵袭减少。我们还可以证明，含有可溶性uPAR（suPAR）和裂解可溶性uPAR[suPAR（II-III）]的培养基可诱导内源性uPAR水平较低的OSCC细胞迁移。

结论：这些结果表明，肿瘤微环境中的可溶性因子，如TGF-β1、PAI-1和uPA，可以影响全长和uPAR（II-III）的比率，从而可能影响细胞迁移和侵袭。因此，解决uPAR裂解是如何控制的，对于了解OSCC的进展情况以及潜在的治疗新靶点至关重要。

关键词：癌症；细胞迁移；入侵；质粒；纤溶酶原；转化生长因子β1（TGF-β1）；尿激酶；尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）；尿激酶受体。

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数字

图1
uPAR切割由纤溶酶和uPA介导。通过全细胞裂解物（a，F-I）、流式细胞术（B）、RT-qPCR（C）的Western blotting分析用空载体（EV）（AT84-EV）或含有编码小鼠uPAR cDNA的载体（AT84-uPAR）稳定转染的AT84细胞的uPAR mRNA和蛋白水平、分泌型纤溶酶原激活物和uPAR裂解纤溶酶原-明胶酶谱（plgzym）（D）。一.AT84-uPAR（uPAR）或AT84-EV（EV）细胞在无血清培养基（SFM）或含有10%胎牛血清（FBSM）的培养基中培养24和48小时。b条非渗透性AT84-EV（粉红色：荧光中值371）和AT84-uPAR（紫色：荧光中值853）细胞。阴性对照，未添加初级抗体（填充曲线）。c（c）相对uPAR mRNA（左面板）或uPA mRNA（右面板）表达水平。误差条表示标准偏差（+SD）和N个 = 3. 学生T检验*第页 < 0.05.d日.在SFM中培养24和48小时的细胞的条件培养基。阳性对照：mPLM（小鼠纤溶酶）。活性小鼠纤溶酶（箭头）、纤溶酶的自溶片段（黑色箭头）、HMW-uPA（白色箭头）和未知纤溶酶原激活物（星号）。e（电子）接种后24小时培养的AT84-EV和AT84-uPAR细胞图像（10倍放大）。f-i型用PNGase F（+）或不加PNGase F（-）处理的AT84-uPAR细胞的全细胞裂解物。（f）。在FBSM或SFM中培养的细胞。糖基化uPAR（uPAR_{全球物流中心})，脱糖样品产生全长uPAR（uPAR_一至三)和裂解uPAR（uPAR_二-三).克细胞在FBSM（0）或添加1.5μM、8μM或15μM抑肽酶或10μM BC11氢溴酸盐的FBSM中培养24小时。小时细胞在不含纤溶酶原（0）的SFM中培养24小时，或在补充有1 nM、10 nM或100 nM纤溶酶源的SFM内培养24小时。我：AT84-uPAR细胞在补充有1-、5-、10-或50nM rmPAI-1的FBSM中培养24小时。对照（0 nM）未接受任何添加剂

图2
TGF-β1通过诱导PAI-1表达减少uPAR的切割。一,f-h（飞行高度）培养和刺激的AT84-uPAR细胞的全细胞裂解物的Western blot分析。如有说明，用PNGase F（+）处理细胞裂解物，或者样品接受相同的处理，但省略了PNGase F（-）。糖基化uPAR表示为uPAR_{全球物流中心}.d-e公司。对等量接种的AT84-EV和AT84-uPAR细胞的条件培养基进行Western blot分析。一细胞在含有或不含有2 ng/ml活性人TGF-β1的FBSM中培养24小时。b至c从处理（TGF-β1）或未处理（Ctrl）细胞中分离出总RNA，并用RT-qPCR分析uPAR mRNA（B）或uPA mRNA（C）的相对表达。错误栏显示+SD。N个 = 3.d日在SFM或FBSM中培养的细胞，用2 ng/ml TGF-β1刺激24 h，如图所示，并分析PAI-1蛋白水平。对照组未接受任何添加剂（−）或TGF-β1缓冲液（0）。阳性对照：重组小鼠PAI-1（rmPAI-1）。e（电子）在SFM或FBSM中培养的AT84-uPAR细胞。如图所示，用2 ng/ml TGF-β1和/或10μM TGF-？抑制剂SB431542对细胞进行非刺激（−）或刺激（+）。（f）AT84-uPAR细胞在FBSM中培养24小时，并用2 ng/ml TGF-β1刺激，如图所示。克对在SFM中培养的AT84-uPAR细胞经2 ng/ml TGF-β1+/-抑制剂SB431542刺激后的去糖基全细胞裂解物进行uPAR蛋白水平分析。小时细胞在SFM、FBSM或TMEM中培养24或48小时。如图所示，在10%FBS中用2 ng/ml TGF-β1处理细胞。显示LRP1蛋白。箭头显示未知带

图3
抑制uPA-活性以uPAR依赖的方式减少迁移和侵袭。a-e公司使用xCELLigence系统对AT84-EV和AT84-uPAR细胞的增殖和迁移进行实时细胞分析。N个=3，其中每个实验有两个技术副本。y轴显示基于细胞粘附诱导阻抗的任意“细胞指数”值。误差条显示±SD。学生T检验*第页 < 0.05, **第页 < 0.005, ***第页<0.001。使用平均值计算折叠差异。一一个具有代表性的增殖实验。标准偏差基于两个技术副本。两条垂直黑线显示24小时和48小时点。紫色线=AT84-uPAR，绿色线=AT84-EV。紫色平线=阴性对照；未添加单元格。b条。在24小时和48小时从三个单独的增殖实验中收集的细胞指数值。c（c）.在24小时和48小时从三个单独的迁移实验中收集的细胞指数值。d日用10μM BC11、10 nM rmPAI-1或2 ng/ml TGF-β1处理AT84 uPAR细胞48小时的增殖。对照组未添加任何添加剂。e（电子）用10μM BC11、10 nM rmPAI-1或2 ng/ml TGF-β1处理AT84-uPAR细胞48小时后的迁移。对照组未添加任何添加剂。（f）AT84-EV和AT84-uPAR细胞侵入平滑肌瘤侵袭模型组织7天，无论是否存在uPA抑制剂BC11氢溴酸盐（+BC11）。对照组未收到添加剂（Ctrl），N个 = 3. 通过每个组织切片至少6次测量来确定侵入深度。条形图显示三个圆盘的平均值，误差条形图显示±SEM(N个 = 3).克对入侵的AT84-uPAR细胞的代表性组织切片进行uPAR免疫组织化学染色（右面板）。uPAR阳性染色为棕色，苏木精复染。以20倍放大率记录图像

图4
小鼠OSCC细胞分泌的可溶性uPAR可诱导迁移。a-b公司.AT84-EV和AT84-uPAR细胞浓缩条件培养基中uPAR蛋白水平的Western blot分析。一。由SFM或SFM中培养的细胞制成的条件培养基，含有10 nM纤溶酶原（plg），如图所示。将两种样品的条件培养基从2ml浓缩至110μl，并使用PNGase F进行脱糖。b条将SFM或FBSM中培养的细胞的条件培养基浓缩至每个样品2 ml至350μl。使用AT84 uPAR细胞的全细胞裂解物样品作为阳性对照。所示的两个FBSM样品是重复的。糖基化suPAR表示为suPAR_{全球物流中心}.c（c）在使用xCELLigence系统进行实时细胞迁移分析时，使用来自AT84-EV（EV培养基）和AT84-uPAR细胞（uPAR-medium）的非浓缩条件培养基作为AT84-EV细胞的引诱剂。N个=3，其中每个实验有两个技术副本，误差条表示基于三个单独实验的平均值标准误差（±SEM）

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