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.2017年5月16日；8(1):114.
doi:10.1186/s13287-017-0549-7。

碱性成纤维细胞生长因子通过Notch1/Jagged1途径抑制表皮干细胞向肌成纤维细胞的分化，从而减少疤痕

王鹏（音译） 1, Bin Shu先生 1, 徐迎宾 1, 朱佳元 1, 刘健 1, 周子恒 1, 陈雷（Lei Chen） 1, 赵玲玲 1, 刘旭升 1, 邵海琪 1, 熊坤 2, 朱林·谢 三
附属公司

碱性成纤维细胞生长因子通过Notch1/Jagged1途径抑制表皮干细胞向肌成纤维细胞的分化，从而减少疤痕

王鹏（音译）等。 干细胞研究与治疗. .

摘要

背景：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在促进伤口愈合和减少瘢痕方面发挥着重要作用，但其可能的分子机制尚不清楚。我们之前的研究发现，激活Notch1/Jagged1通路可以抑制表皮干细胞（ESCs）向肌成纤维细胞（MFB）的分化。在此，我们证明bFGF通过激活Notch1/Jagged1通路抑制ESCs向MFB的分化，从而减少瘢痕。

方法：体外研究中，从10只新生SD大鼠（1-3天龄）中分离出ESC，在无血清培养基中培养，分为6组：bFGF组、bFGF+SU5402组、bGF+DAPT组、siJagged1组、bF+siJagged 1组和对照组。siJagged1组和bFGF+siJaggend1组中的ESCs中的Jagged2被小干扰RNA转染击倒。通过FCM、qRT-PCR和western blot分析检测ESC标记物（CK15/CK10）、MFB标记物（α-SMA、胶原蛋白I、胶原蛋白III）和Notch1/Jagged1组分（Jaged1、Notch1、Hes1）的表达，以研究bFGF、ESC和Notchl/Jagedd1通路的关系。在兔耳瘢痕模型上观察创面愈合时间和瘢痕增生情况。苏木精-伊红染色和Masson染色评价创面愈合质量。通过免疫组织化学、免疫荧光和蛋白质印迹分析阐明ESC标记物、MFB标记物和Notch1/Jagged1组分的表达。

结果：体外研究表明，bFGF可以显著上调ESC标记和Notch1/Jagged1组分的表达，同时下调MFB标记的表达。然而，当我们击倒Jagged1或添加DAPT时，这些影响会明显降低。同样，在体内研究中，bFGF还通过激活Notch1/Jagged1通路，显示出其抑制兔ESCs向MFB分化的功能，从而显著改善伤口愈合质量，减轻瘢痕。

结论：这些结果表明，bFGF通过Notch1/Jagged1途径抑制ESCs向MFB的分化，从而减少瘢痕形成，为瘢痕治疗提供了一个新的潜在方向。

关键词：碱性成纤维细胞生长因子；表皮干细胞；肌成纤维细胞；Notch1/Jagged1通路；疤痕。

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数字

图1
图1
bFGF促进ESCs增殖，抑制细胞向MFB分化。a、 b条流式细胞术检测各组第10天CK10、CK15和α-SMA的表达。c、 d日用Graph Prism 5.0分析各组在第10天CK15和CK10的比率以及α-SMA的表达。误差线代表SEM。学生的t吨测试，*P（P） < 与对照值相比0.05(n个 = 5） ，#P（P） < 与bFGF值相比0.05(n个 = 5)
图2
图2
bFGF通过激活Notch1/Jagged1通路抑制ESCs向MFB的分化。一代表性免疫印迹和印迹密度分析结果显示对照组、阴性对照组（转染Jagged1的干扰siRNA的ESCs）和siJagged2（转染针对Jagged1siRNA的ESCs）的相对蛋白水平。GAPDH用作加载控制。b条代表性qRT-PCR分析显示对照组、阴性对照组和siJagged1的相对mRNA水平。c（c）代表性免疫印迹和印迹密度分析结果显示各组在第10天的α-SMA、Col I和Col III的相对蛋白水平。d日代表性免疫印迹和印迹密度分析结果显示各组在第10天的Jagged1、Notch1和Hes1相对蛋白水平。e（电子）代表性qRT-PCR分析显示各组在第10天的α-SMA、Col I和Col III的相对mRNA水平。如果代表性qRT-PCR分析显示各组在第10天的Jagged1、Notch1和Hes1的相对mRNA水平。a、 b条*P（P） < 0.05.d–f 误差线代表SEM。学生的t吨测试，*P（P） < 与对照值相比0.05(n个 = 5） ，#P（P） < 与bFGF值相比0.05(n个 = 5).反对的论点控制数控阴性对照，碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子，Col（列）胶原蛋白
图3
图3
bFGF、TGF-β1和bFGF的药理作用 + DAPT在修复伤口愈合和划痕中的作用。在兔耳中诱导全厚真皮伤口，并用生理盐水（对照）、bFGF、bFGF治疗 + DAPT和TGF-β1。一在受伤后第0、7、14、30和60天，每组取代表性兔耳。b条每组的伤口区域。计算结果是，指示面积除以初始面积。结果代表平均值 ± 扫描电镜。*P（P） < 与对照值相比0.05(n个 = 10).c（c）每组疤痕指数。计算结果是，疤痕减去邻近正常皮肤的厚度差除以邻近正常皮肤。结果代表平均值 ± 扫描电镜。*P（P） < 与对照值相比0.05(n个 = 10).d日天，碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子
图4
图4
各组兔耳创伤的组织学特征和α-SMA的表达。a、 b条H&E和Masson染色的皮肤组织切片显示了经生理盐水（对照）、bFGF、bFGF-处理的兔耳的组织学特征 + 伤后第7、14、30和60天的DAPT和TGF-β1。bFGF处理的耳朵显示出明显更高的伤口愈合质量，具有更多的细胞层、更多的表皮脊、更多原始毛囊和汗腺结构的形成，以及更规则有序的胶原排列。bFGF治疗的耳朵 + 与对照组相比，DAPT和TGF-β1的伤口愈合质量较差。c（c）用生理盐水（对照组）、bFGF、bFGF-处理的兔耳皮肤组织切片对α-SMA进行免疫组织化学染色 + 伤后第7、14、30和60天的DAPT和TGF-β1。bFGF治疗的耳朵显示出明显更高的伤口愈合质量，α-SMA显著减少，而bFGF处理的耳朵 + 随着α-SMA的增加，DAPT和TGF-β1的伤口愈合质量较差。比例尺，100微米。d日天，碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子
图5
图5
免疫荧光分析愈合皮肤中bFGF与Notch1/Jagged1通路的关系及ESCs的分化。一,b、 c（c）损伤后第60天各组愈合皮肤中具有代表性的Brdu/Jagged1、Brdu/Notch1和Brdu/Hes1双阳性细胞以及阳性细胞占愈合皮肤总细胞的百分比。d日伤后第60天各组愈合皮肤中具有代表性的Brdu/α-SMA双阳性细胞及阳性细胞占愈合皮肤总细胞的百分比。误差线代表SEM。学生的t吨测试，*P（P） < 与对照值相比0.05(n个 = 10).比例尺，50μm。碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子
图6
图6
通过蛋白质印迹分析bFGF和Notch1/Jagged1通路与愈合皮肤中ESCs分化的关系。a、 b条代表性免疫印迹和印迹密度分析结果显示各组在损伤后第60天的α-SMA、Col I和Col III的相对蛋白水平。c、 d日代表性免疫印迹和印迹密度分析结果显示各组在损伤后第60天的Jagged1、Notch1和Hes1相对蛋白水平。误差线代表SEM。学生的t吨测试，*P（P） < 与对照值相比0.05(n个 = 10),#P（P） < 与bFGF值相比0.05(n个 = 10).碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子，Col（列）胶原蛋白
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