Stromal SPOCK1 supports invasive pancreatic cancer growth

doi:10.1002/1878-0261.12073

.2017年8月；11(8):1050-1064.

doi:10.1002/1878-0261.12073。 Epub 2017年6月5日。

基质SPOCK1支持侵袭性胰腺癌生长

维罗妮克·维恩斯特拉¹, 海伦·达姆霍费尔¹, 辛西娅·瓦斯多普¹, 安妮·斯坦斯¹, Hemant M Kocher公司², 1月P日梅德马¹, 汉内克·范·拉霍温^三, Maarten F Bijlsma公司¹

附属公司

¹荷兰阿姆斯特丹学术医学中心和癌症中心实验肿瘤和放射生物学实验室、实验和分子医学中心。
²英国伦敦玛丽女王大学巴特斯癌症研究所肿瘤生物学中心。
^三荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心肿瘤医学系。

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预防性维修识别码： PMC5537700
内政部： 10.1002/1878-0261.12073

基质SPOCK1支持浸润性胰腺癌生长

维罗妮克·维恩斯特拉等。 Mol Oncol公司. 2017年8月.

.2017年8月；11(8):1050-1064.

doi:10.1002/1878-0261.12073。 Epub 2017年6月5日。

作者

附属公司

¹荷兰阿姆斯特丹学术医学中心和癌症中心实验肿瘤和放射生物学实验室、实验和分子医学中心。
²英国伦敦玛丽女王大学Barts癌症研究所肿瘤生物学中心。
^三荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心肿瘤医学系。

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预防性维修识别码： PMC5537700
内政部： 10.1002/1878-0261.12073

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）以大量基质沉积为特征。这种基质被怀疑具有促进肿瘤和抑制肿瘤的特性。临床研究中基质靶向的令人失望的结果突显了这一点。鉴于PDAC中肿瘤与基质相互作用的复杂性，有必要确定主要促进肿瘤的基质蛋白。一个可能的候选对象是SPOCK1，我们之前在PDAC的筛选工作中确定了它。我们广泛挖掘PDAC基因表达数据集，并在PDAC的混合特异性模型中使用物种特异性转录分析来研究PDAC中SPOCK1表达的模式和驱动机制。先进的器官型共培养模型与原代患者衍生肿瘤细胞被用于进一步表征该蛋白的功能。我们发现SPOCK1的表达主要是间质的。SPOCK1的表达与疾病预后不良相关。共培养和配体刺激实验显示，SPOCK1在对肿瘤细胞衍生的转化生长因子β的反应中表达。共培养中的功能评估表明，SPOCK1强烈影响细胞外胶原蛋白基质的组成，从而使浸润性肿瘤细胞在PDAC中生长。通过定义SPOCK1在胰腺癌中的表达模式和功能特性，我们确定了一种细胞外基质重塑的基质介质，它间接影响PDAC细胞的侵袭行为。基质蛋白积极参与肿瘤微环境的原癌性重塑，这一认识应有助于未来针对特定基质靶点的临床研究的设计。

关键词：聚光灯1；细胞外基质；胰腺导管腺癌；基质；转化生长因子-beta；肿瘤细胞侵袭。

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数字

图1
SPOCK公司1在胰腺癌中上调，其表达仅限于间质。（A）查询指示的微阵列基因表达数据集*SPOCK公司1*表达水平（Badea等., 2008; 裴等., 2009; 张等2013年）。蓝色方框图表示正常（非肿瘤）胰腺样本，红色方框图表示肿瘤样本。灰盒图显示纯上皮胰腺癌细胞系中的表达（Barretina等., 2012; 加内特等2012年；毛平等., 2010). 点表示单个样本；方框表示第一和第三个四分位数的中值。表明*P（P）*值由未配对的双尾学生的t吨测试。细胞系与肿瘤样本的统计学意义；*P（P）* < 0.0001. （B）*SPOCK公司1*显示了显微切割的上皮和周围组织中的水平（Pilarsky等., 2008). （C）对于面板A–B，在使用个人数字助理指定分类器（Collisson等., 2011). 子类型显示在x个‐轴。（D）基质激活标记物（log2）的表达水平与*SPOCK公司1*表达式（onx个轴）（巴迪亚等., 2008; 佩雷斯-曼塞拉等., 2012; 张等., 2013). 实线表示线性回归拟合线，阴影区域表示标准误差置信界限。R‐平方(*R（右）* ²)使用R线性模型函数确定的线性回归系数和回归的统计显著性绘制在点颜色图例旁边。（E）对于D组，使用上皮标记基因。

图3
基质SPOCK公司1影响胶原蛋白沉积。（A）MEF公司用对照加扰的sh转导s核糖核酸(*shc002型*)construct或with constructs with sh核糖核酸针对的序列*斯波克1*.全部五个TRC公司克隆表现出高效击倒（平均效率88.3±8.5%SEM，*P（P）*单程=0.01方差分析). 选择两个克隆进行进一步实验：E3和E5。细胞与PANC公司‐1个诱导细胞*斯波克1*达到可检测水平。共培养5天后，收集细胞并qRT（定量放射治疗）‐聚合酶链反应使用物种特异性引物进行。条形图显示平均值*斯波克1*相对于的级别*Gapdh公司*±扫描电镜，n个 = 3. 组间差异；*P（P）* = 0.040. （B）MEF公司s与PANC公司‐1或67个人数字助理细胞系培养7天，收集后用珠标准化计数FACS公司（另请参见材料和方法，第3.4节）。所示为标准化为的值*shc002型*控制（设置为1），表示±SEM，n个=5或6。表明*P（P）*值由未配对的双尾学生的t吨测试比较*shc002型*控制和击倒条件。（C） 67个初级培养基个人数字助理用0、2和10 n处理B共生长7天的细胞米吉西他滨或0、2和2.5 n米紫杉醇治疗5天，肿瘤细胞计数为FACS公司所示为平均值±SEM，n个 = 2. 使用GraphPad Prism拟合曲线；*R（右）* ²表示拟合优度。（D） B的共培养物通过亮场和荧光显微镜成像。显示了两个通道的叠加。标尺：200μm。（E）金星正面积相对于*shc002型*控件。统计显著性由未配对双尾学生的t吨测试对比*shc002型*. ***P（P）* < 0.01; ****P（P）* < 0.005; *****P（P）* < 0.0001,n个=3。（F）至于B，随后进行苦味酸红染色，并用明视野显微镜观察。标尺：200μm。

图4
SPOCK公司1影响器官型共培养中侵袭性肿瘤细胞的生长。（A）将所示细胞系的器官型单细胞培养物培养3周，并用苏木精和伊红进行常规组织病理学处理(高等教育). 标尺：200μm。（B）器官型（共）培养PANC公司将具有指示细胞的‐1细胞生长3周，并对培养物进行处理以用于转导荧光团的免疫荧光（Venus），高等教育和免疫组化显示的蛋白。Ki67的百分比代表细胞核阳性，n个 = 2. 顶行正在使用*shc002型*控制MEF公司s；最下面一行是*sh干扰1* MEF公司s.标尺：200μm。（C） Ki67染色标本的放大倍数更高。（D，E）对于B，使用67个初级个人数字助理细胞。（F）放大倍率更高高等教育‐染色PANC公司‐1和67种共培养，并进行量化。*P（P）*值由未配对的双尾学生的t吨‐测试比较*shc002型*控制和*E5型*‐击倒克隆。

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1. Badea L、Herlea V、Dima SO、Dumitrascu T和Popescu I（2008）对全组织和显微切割胰腺导管腺癌的基因表达联合分析确定了肿瘤上皮中特异性过度表达的基因。肝肠病学552016–2027。-公共医学
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1. Bijlsma MF和van Laarhoven HW（2015）《肿瘤基质在胰腺癌中相互冲突的作用及其对临床试验失败的贡献：一项系统回顾和批判性评估》。《癌症转移评论》34，97–114。-公共医学

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[1] Armstrong T、Packham G、Murphy LB、Bateman AC、Conti JA、Fine DR、Johnson CD、Benyon RC和Iredale JP（2004）I型胶原促进胰腺导管腺癌的恶性表型。临床癌症研究10，7427–7437。-公共医学

[2] Armstrong T、Packham G、Murphy LB、Bateman AC、Conti JA、Fine DR、Johnson CD、Benyon RC和Iredale JP（2004）I型胶原促进胰腺导管腺癌的恶性表型。临床癌症研究10，7427–7437。-公共医学

[3] Badea L、Herlea V、Dima SO、Dumitrascu T和Popescu I（2008）对全组织和显微切割胰腺导管腺癌的基因表达联合分析确定了肿瘤上皮中特异性过度表达的基因。肝肠病学552016–2027。-公共医学

[4] Badea L、Herlea V、Dima SO、Dumitrascu T和Popescu I（2008）对全组织和显微切割胰腺导管腺癌的基因表达联合分析确定了肿瘤上皮中特异性过度表达的基因。肝肠病学552016–2027。-公共医学

[5] Bailey P、Chang DK、Nones K、Johns AL、Patch AM、Gingras MC、Miller DK、Christ AN、Bruxner TJ、Quinn MC等（2016）基因组分析确定胰腺癌的分子亚型。《自然》531，47-52。-公共医学

[6] Bailey P、Chang DK、Nones K、Johns AL、Patch AM、Gingras MC、Miller DK、Christ AN、Bruxner TJ、Quinn MC等（2016）基因组分析确定胰腺癌的分子亚型。《自然》531，47-52。-公共医学

[7] Barretina J、Caponigro G、Stransky N、Venkatesan K、Margolin AA、Kim S、Wilson CJ、Lehar J、Kryukov GV、Sonkin D等人（2012）《癌症细胞系百科全书》实现了抗癌药物敏感性的预测建模。《自然》483，603–607。-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Bijlsma MF和van Laarhoven HW（2015）《肿瘤基质在胰腺癌中相互冲突的作用及其对临床试验失败的贡献：一项系统回顾和批判性评估》。《癌症转移评论》34，97–114。-公共医学

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