TWIST1-WDR5- Hottip Regulates Hoxa9 Chromatin to Facilitate Prostate Cancer Metastasis

doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2797

.2017年6月15日；77(12):3181-3193.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2797。 Epub 2017年5月8日。

扭转1-WDR5-热门提示监管霍克萨9染色质促进前列腺癌转移

附属公司

¹马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心放射肿瘤学和分子放射科学系。
²华盛顿大学泌尿外科，西雅图，华盛顿。
^三马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院泌尿外科。
⁴马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院细胞和分子医学项目。
⁵约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院环境健康科学系，马里兰州巴尔的摩。
⁶华盛顿州西雅图华盛顿大学病理学系。
⁷马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤系。
⁸约翰霍普金斯大学化学和生物分子工程系，马里兰州巴尔的摩。
⁹马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心放射肿瘤学和分子放射科学系。tranp@jhmi.edu。

PMID： 28484075
预防性维修识别码：项目编号：C5489316
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-16-2797

扭转1-WDR5-热门提示监管霍克萨9染色质促进前列腺癌转移

里姆·马利克等。癌症研究. 2017.

.2017年6月15日；77(12):3181-3193.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-2797。 Epub 2017年5月8日。

附属公司

¹马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心放射肿瘤学和分子放射科学系。
²华盛顿大学泌尿外科，西雅图，华盛顿。
^三马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院泌尿外科。
⁴马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院细胞和分子医学项目。
⁵约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院环境健康科学系，马里兰州巴尔的摩。
⁶华盛顿州西雅图华盛顿大学病理学系。
⁷马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤系。
⁸约翰霍普金斯大学化学和生物分子工程系，马里兰州巴尔的摩。
⁹马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心放射肿瘤学和分子放射科学系。tranp@jhmi.edu。

PMID： 28484075
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内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-16-2797

摘要

TWIST1是一种促进前列腺癌转移的发育关键转录因子。在胚胎发育期间，TWIST1和HOXA9在小鼠前列腺中共存，出生后沉默。在这里，我们报告了TWIST1和HOXA9共表达在小鼠和人类原发性前列腺肿瘤中重新激活，并在人类转移中进一步富集，与生存相关。TWIST1与WDR5和lncRNA Hottip/Hottip形成复合物，后者是MLL/COMPASS样H3K4甲基化酶的成员，在发育过程中调节Hox/Hox簇中的染色质。TWIST1过度表达导致TWISTI和WDR5的共同富集，以及Hoxa9/Hoxa9启动子处H3K4me3染色质的增加，这依赖于WDR5。WDR5和Hottip/Hottip的表达也是TWIST1诱导HOXA9上调和侵袭性细胞表型（如侵袭和迁移）所必需的。HOXA9的药物抑制抑制TWIST1诱导的侵袭性前列腺癌细胞表型在体外和转移体内本研究证明了一种新的机制，TWIST1通过与COMPASS-like复合物协同增加靶基因启动子处的H3K4三甲基化来调节染色质和基因表达。我们的发现突出了TWIST1-HOXA9胚胎前列腺发育程序，该程序在前列腺癌转移期间被重新激活，具有治疗靶向性。癌症研究；77(12); 3181-93. ©2017 AACR版权所有.

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利益冲突：提交人声明不存在利益冲突

数字

**图1。TWIST1结构功能突变体的基因表达谱分析*HOXA9型*作为下游目标**
(A类)TWIST1结构示意图、T125D和S127D位点特异性突变体、TWIST1-DQD、TWIST1-F191G。(B类)载体TWIST1、TWIST1-DQD和TWIST1-F191G差异调节基因表达的无监督层次聚类热图可视化。(C类)文氏图表示Myc-CaP-TWIST1和TWISTI突变体之间显著差异表达的基因。(D类)GSEA分析显示HOXA9基因特征与EMT增加和转移表型相关。

**图2。TWIST1和HOXA9在发育中的小鼠前列腺和原位前列腺肿瘤病变中共表达**
(A类)*扭转1*和*霍克萨9*qPCR在E15.5-E18.5 UGS和P0、P5发育中前列腺中的基因表达（n=3-6个胚胎-幼崽/时间点/基因，皮尔逊相关系数，R=0.82）。在P35处归一化为表达水平。(B类)野生型小鼠E17.5 UGS系列切片上的TWIST1和HOXA9 IHC位于泌尿生殖系间质（UGM）-泌尿生殖上皮（UGE）界面的细胞中。无人值守地面传感器；最靠近UGE接口的UGM部分，UGMe；UGM的边缘部分。图表表示阳性细胞百分比（n=4个胚胎）。(C类)前列腺组织相邻连续切片上的TWIST1和HOXA9 IHC先证素（PB）-Cre；亚太区^{flox/flox公司}患有前列腺瘤的小鼠（n＝2）。箭头突出显示同一细胞类型中TWIST和HOXA9的共同表达。

**图3。TWIST1和HOXA9在转移性CaP中共表达，并与低生存率相关**
(A类)*HOXA9型*在使用Oncomine分析的几组前列腺癌基因表达数据中有过度表达的趋势（n=15个独立微阵列数据集，相当于700个初级CaP样本和313个正常前列腺，第页=0.095). (B类)*扭转1*和*HOXA9型*使用cBio门户网站（MKSCC前列腺腺癌数据集，n=131例患者样本，第页=0.12). (**C、天**)*HOXA9型*和扭转与正常前列腺组织（n=91例前列腺癌患者样本，Mann-Whitneyt吨-测试：**，第页< 0.01; 和***，第页<0.001). (E类)*扭转1*和*HOXA9型*前列腺癌转移灶中的共表达丰富（Fisher精确检测，n=19，第页=0.024). (F类)放大*HOXA9型*根据cBio（密歇根州前列腺腺癌数据集，n=61名患者，第页<0.024，对数秩检验）。(**G-H公司**)前列腺癌患者原发性和骨转移的相邻连续切片上TWIST1、HOXA9和IgG/泛细胞角蛋白的代表性示例。箭头突出显示肿瘤细胞核中TWIST和HOXA9的共同表达。

图4。TWIST1与MLL/COMPASS样复合体WDR5的成分相互作用*热门提示*/*HOTTIP（热提示）*
(A类)编码MLL2的基因，*KMT2D、，*显示出与*扭转1*在CaP转移的MKSCC前列腺癌数据集中（Fisher精确检验，n=19，第页=0.049). (B类)与IgG对照组相比，通过免疫沉淀法在HEK-293、Myc-CaP-TWIST1和K-562细胞中降低TWISTI和WDR5。(**C-D公司**)的表达式*热提示/热提示*在Myc-CaP-HOXA9和PC3-HOXA9细胞中与载体控制相比（n=3-4，Mann-Whitneyt吨-测试：**，第页<0.01，+/-扫描电镜）。(E类)共免疫沉淀*HOTTIP（热提示）*K562中有TWIST1，但不在(F类)MOLM-13细胞（n≥2，Mann-Whitneyt吨-测试：**，第页<0.01，+/-扫描电镜）。(克)协同免疫沉淀*热提示的/*在Myc-CaP-TWIST1细胞和(**H（H）**)PC3-TWIST1细胞与等基因载体对照细胞（n≥3，Mann-Whitneyt吨-测试：*，第页<0.05，+/-扫描电镜）。

**图5。WDR5和*热门提示*/*HOTTIP（热提示）*是TWIST1介导HOXA9表达和诱导前介导细胞表型所必需的**
(A类)*第5周*Myc-CaP-TWIST1细胞中shRNA敲除减少*霍克萨9*如qPCR所示的表达。(B类)Myc-CaP-TWIST1细胞具有稳定的*第5周*表现出迁移减少和(C类)通过Matrigel入侵与干扰shRNA控制进行比较。(D类)*西部数据5*PC3-TWIST1细胞TALEN敲除减少*HOXA9型*表达式。(E类)PC3-缠绕1西部数据5敲除细胞减少了细胞迁移(F类)通过Matrigel细胞的入侵与干扰shRNA控制相比较。(克)击倒*热门提示*/*HOTTIP（热提示）*分别通过Myc-CaP-TWIST1或（J）PC3-TWISTI细胞中的siRNA导致*霍克萨9*/*HOXA9型*信使核糖核酸。(**H（H）**)*热门提示*或(**K（K）**)*HOTTIP（热提示）*敲除导致细胞迁移减少和(我)和(**L（左）**)通过Matrigel侵入Myc-CaP-TWIST1和PC3-TWISTI细胞，与加扰对照相比。均为n≥3，Mann-Whitneyt吨-测试：*，第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页<0.001，+/-扫描电镜。

**图6。TWIST1与WDR5相互作用，增加*霍克萨9*/*HOXA9型*启动子区**
的示意图(A类)鼠标*霍克萨9*和(B类)人类*HOXA9型*发起人。矩形表示E框区域（ER），阴影矩形表示TWIST1绑定的丰富性。箭头代表单个电子盒图案。水平箭头表示ChIP引物。(**C-D公司**)TWIST1和WDR5在*霍克萨9*Myc-CaP-TWIST1细胞中ChIP-re-ChIP在ER4的启动子。(D类)TWIST1和WDR5也在人*HOXA9型*在PC3-TWIST1细胞中通过ChIP-re-ChIP在ER2启动子。带有抗H3K27me3抗体的ChIP显示，在*霍克萨9*/*HOXA9型*启动子区(E类)Myc-CaP-TWIST1和(克)PC3-TWIST1细胞与载体对照细胞相比。类似地，带有抗H3K4me3抗体的ChIP显示，在*霍克萨9*/*HOXA9型*启动子区(F类)Myc-CaP-TWIST1和(**H（H）**)PC3-TWIST1细胞与载体对照的比较。(我)*第5周*Myc-CaP-TWIST1细胞中shRNA的敲除降低了ChIP在大多数E-box区域观察到的H3K4me3相对富集，但(J型)在ER3和ER4中仍观察到H3K27me3增加*霍克萨9*发起人。(**K（K）**)*西部数据5*TALEN对PC3-TWIST1细胞的敲除降低了人的H3K4me3HOXA9型启动程序无变化(**L（左）**)H3K27me3。所有ChIP结果均归一化为与y轴上报告的基线相关的IgG匹配阴性对照和富集。均为n≥3，Mann-Whitneyt吨-测试：*，第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页<0.001，+/-扫描电镜。

**图7。HOXA9活性的药物抑制减轻TWIST1的促介导作用*在体外*和体内**
(A类)用10 nM HXR9（HOXA9的肽抑制剂）处理后，细胞迁移减少(C类)与对照肽CXR9相比，在Myc-CaP-TWIST1细胞中的侵袭性更强，但在载体对照细胞中没有。(B类)10 nM HXR9治疗导致细胞迁移潜能下降(D类)与CXR9治疗相比，Matrigel仅在PC3-TWIST1细胞中侵入，而在PC3载体控制细胞中未侵入。（A） -（D）n≥3，曼希特尼t吨-测试：*，第页< 0.05; **,第页<0.01，+/-扫描电镜(E类)比较尾静脉注射用HXR9或CXR9预处理的Myc-CaP-TWIST1细胞后裸鼠与肉眼可见的肺肿瘤数量的图表（n=19-20只小鼠/只*对=0.018（通过费希尔单侧精确测试）。(F类)比较在用HXR9或CXR9处理的Myc-CaP-TWIST1细胞的尾静脉注射后存在至少一个胸外（ET）转移的无胸腺裸鼠的数量的图（n＝19-20只小鼠/臂，对=通过Fisher单侧精确检验为0.039）。(克)拟建TWIST1-WDR5的模型-*HOTTIP（热提示）*-KMT2D复合体。

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