Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibition with linagliptin reduces western diet-induced myocardial TRAF3IP2 expression, inflammation and fibrosis in female mice

doi:10.1186/s12933-017-0544-4

.2017年5月5日；16(1):61.

doi:10.1186/s12933-017-0544-4。

利格列汀对二肽基肽酶-4（DPP-4）的抑制作用可降低西方饮食诱导的雌性小鼠心肌TRAF3IP2的表达、炎症和纤维化

附属公司

¹美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系糖尿病与心血管中心。
²研究服务，哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，哥伦比亚，密苏里州，美国。
^三美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系肾脏科。
⁴美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学生物医学系。
⁵美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学道尔顿心血管研究中心。
⁶德国比伯拉赫Boehringer Ingelheim 6号。
⁷美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学营养与运动生理学系。
⁸美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学儿童健康系。
⁹美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学药理和生理学系。
¹⁰美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系心血管内科。
¹¹美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系糖尿病与心血管中心。demarcov@missouri.du。
¹²密苏里大学医学药理学和生理学系，美国密苏里州哥伦比亚市。demarcov@missouri.du。
¹³研究服务，哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，哥伦比亚，密苏里州，美国。demarcov@missouri.du。
¹⁴美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学院内分泌科医学系，邮编65212。demarcov@missouri.du。

PMID： 28476142
预防性维修识别码： PMC5420102型
内政部： 10.1186/s12933-017-0544-4

用利格列汀抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）降低雌性小鼠西方饮食诱导的心肌TRAF3IP2表达、炎症和纤维化

Annayya R Aroor公司等。心血管糖尿病. 2017.

.2017年5月5日；16(1):61.

doi:10.1186/s12933-017-0544-4。

附属公司

¹美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系糖尿病与心血管中心。
²研究服务，哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，哥伦比亚，密苏里州，美国。
^三美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系肾脏科。
⁴美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学生物医学系。
⁵美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学道尔顿心血管研究中心。
⁶德国比伯拉赫Boehringer Ingelheim 6号。
⁷美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学营养与运动生理学系。
⁸美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学儿童健康系。
⁹美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学药理和生理学系。
¹⁰美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系心血管内科。
¹¹美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学系糖尿病与心血管中心。demarcov@missouri.du。
¹²密苏里大学医学药理学和生理学系，美国密苏里州哥伦比亚市。demarcov@missouri.du。
¹³研究服务，哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，哥伦比亚，密苏里州，美国。demarcov@missouri.du。
¹⁴美国密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学院内分泌科医学系，邮编65212。demarcov@missouri.du。

PMID： 28476142
预防性维修识别码： PMC5420102型
内政部： 10.1186/s12933-017-0544-4

摘要

背景：舒张功能障碍（DD）是肥胖和射血分数保持的心力衰竭原发性缺陷的标志，是未来心血管事件的预测因素。我们之前报道过利格列汀，一种二肽基肽酶-4抑制剂，改善了肥胖和高血压的遗传模型Zucker Obese大鼠的DD。在这里，我们研究了利格列汀对喂食西方饮食（WD）的小鼠DD发展的心脏保护作用，这是一种营养过剩和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的临床相关模型。

方法：雌性C56Bl/6J小鼠喂食高脂肪和单糖的致肥胖WD，并补充或不补充利格列汀16周。

结果：WD诱导氧化应激、炎症、血管紧张素II 1型受体和盐皮质激素受体（MR）表达上调、间质纤维化、超微结构异常和DD。利格列汀抑制心脏DPP-4活性，并防止分子损伤及相关的功能和结构异常。此外，WD上调了TRAF3IP2（一种细胞质适配器分子和多种炎症介质的调节器）的表达。利那列汀抑制其表达，激活其下游信号中间产物NF-κB、AP-1和p38-MAPK，并诱导多种炎症介质和生长因子，已知这些炎症介质和因子有助于肥大、纤维化和收缩功能障碍的发展和进展。利格列汀还抑制WD诱导的胶原蛋白I和III的表达。支持这些体内观察结果的是，利格列汀抑制了醛固酮介导的MR依赖性氧化应激，TRAF3IP2上调，促炎细胞因子和生长因子表达，以及培养的原代心脏成纤维细胞中的胶原诱导。更重要的是，利格列汀抑制醛固酮诱导的成纤维细胞活化和迁移。

结论：总之，这些体内和体外结果表明，利格列汀抑制DPP-4活性可逆转WD诱导的DD，可能是通过靶向TRAF3IP2表达及其下游炎症信号传导。

关键词：舒张功能障碍；利那列汀；心肌纤维化；肥胖；TRAF3IP2。

PubMed免责声明

数字

图1
利格列汀可预防WD诱导的舒张功能障碍。超声心动图对心功能的评估表明WD可导致一E’/A’组织舒张功能多普勒指数，b条Vp，二尖瓣早期流入的血流传播速度；**c（c）**E/Vp，低压充压指数；d日 *磁粉探伤*整体心功能心肌性能指数；**e（电子）** *IVRT（体外放射治疗）*等容松弛时间；和如果 *IVCT公司*等容收缩时间。服用利格列汀可以预防这些功能损伤*与WD相比，差异有统计学意义（p<0.05）；^†p<0.05 WD与WDL。N=10/组

图2
利格列汀可预防WD诱导的心脏纤维化。一WD诱导纤维化前盐皮质激素受体（MR）蛋白表达，这种作用被利格列汀减弱。b条典型的显微照片（4×40×插图）显示心脏中的苦味酸红（PSR）染色和PSR染色的半定量评估显示间质纤维化。*比例尺*50微米。**c（c）** *条形图*显示了CD组中Col Iα、Col IIIα1、CTGF和LOX的RT-qPCR生成的mRNA结果的定量分析，表达为基线的倍数变化*与CD和^†与WD相比p<0.05。N=5-8/组

图3
利格列汀抑制WD诱导的心肌肥大和促肥大介质的诱导。一心脏重量与胫骨长度之比（HW/TL）。N=10/组。b条显微照片显示心肌中小麦胚芽凝集素（WGA）染色并伴有*条形图*显示心肌细胞横截面积（CSA）的半定量评估。*比例尺*50微米。**c（c）**Western blot显示心肌ANP表达及伴随*条形图*对CD组的蛋白质和mRNA表达进行定量分析，分析其与基线相比的倍数变化。N=3/组。d日Western blot显示心肌磷酸化-S6K1（Thr³⁸⁹)和pan-actin的表达及伴随*条形图*显示CD表达的折叠变化。*p<0.5 vs CD和^†与WD相比p<0.05。N=4-5/组

图4
利那列汀消除WD诱导的氧化应激。一典型的显微照片显示心肌3-硝基酪氨酸免疫染色在低倍（4倍）和高倍（40倍）放大下（插图）。我表示左心室腔。b条 *条形图*显示了以平均灰度强度（AGSI）表示的3-硝基酪氨酸染色的半定量分析。**c（c）** *条形图*显示心肌丙二醛MDA及其降解产物4-羟基壬醛（4HNE）的水平*与CD和^†与WD相比p<0.05。N=3–6/组

图5
利那列汀阻止WD诱导的TRAF3IP2表达增加。一蛋白质印迹显示心肌TRAF3IP2的表达和伴随的*条形图* b条对CD组的蛋白质和mRNA表达进行定量分析，分析其与基线相比的倍数变化。**c（c）**TRAF3IP2在心肌中的免疫荧光定位。这个*左侧面板*显示指骨样蛋白的共同定位（心肌细胞，绿色)和TRAF3IP2(红色). 这个*右侧面板*显示CD31（内皮细胞）和TRAF3IP2的共定位(*黄色的*). d日条形图显示心肌中TRAF3IP2免疫荧光的定量分析(*顶部条形图*)冠状动脉内皮(*底部条形图*)相对于CD表达。*与CD相比，p＜0.05^†与WD相比p<0.05。N=5–6/组

图6
利格列汀可防止WD诱导的p-65、c-jun和p38-MAPK活化增加。一Western blot显示心肌磷酸化和总p-65、c-jun和p-38 MAPK。伴随着*条形图*显示密度分析结果b条CD组的蛋白质表达随着与基线相比的折叠变化而变化。WD诱导这些炎症前蛋白的激活，而这在很大程度上被利格列汀阻止*与CD和^†与WD相比p<0.05。N=5–6/组

图7
利格列汀抑制对西方饮食的心脏和全身炎症反应。一WD增加心肌IL-18蛋白和mRNA的表达，b条促炎细胞因子基因表达（1L-6、IL-17A、IL-17-F和MCP-1），**c（c）**血浆促炎细胞因子水平（IL-6、IL-17A和IL-18），以及d日心肌血管紧张素1型受体（AGTR1）基因表达。利格列汀可阻止WD诱导的炎症反应**e（电子）**,如果WD增加心脏中CD68阳性免疫荧光，表明巨噬细胞浸润增强。克WD还增加了CD68 mRNA的表达。利格列汀倾向于降低CD68蛋白和mRNA水平。小时利格列汀诱导抗炎IL-10的表达*与CD和^†与WD相比p<0.05。N=5-6/组。*AVGI公司*平均灰度强度

图8
利那列汀抑制WD喂养的心脏的超微结构异常。面板A类,D类和**G公司**显示肌节（S）与一排肌纤维间线粒体（Mt）交替出现的正常组织外观。WD诱导线粒体和肌节异常重塑，如图所示B类,E类和**H（H）**.嵌入面板E类显示了山脊结构的Mt膨胀和损失。利那列汀可预防WD诱导的超微结构异常（面板C类,F类和我). 面板A类——C类×800:*比例尺*2微米。面板B类——我×2000;*比例尺*0.5或1微米

图9
利格列汀抑制醛固酮（Aldo）诱导的心脏成纤维细胞活化和迁移。MR激动剂Aldo以剂量依赖的方式上调TRAF3IP2的表达(一)MR拮抗剂螺内酯预处理和MR沉默均能减弱Aldo诱导的TRAF3IP2表达(b条和**c（c）**). 此外，利格列汀抑制Aldo诱导的氧化应激，如H₂O（运行）₂生成(d日)以及CTGF、MCP-1和IL-18的诱导(**e（电子）**). 此外，利格列汀抑制细胞外基质蛋白胶原蛋白Iα1和IIIα1以及AT1R的上调(如果). TRAF3IP2敲除重述了这些结果(**e（电子）**和如果). 重要的是，利格列汀抑制CF激活和迁移(克)心脏纤维化的标志。这些体外实验至少进行了三次，并显示了具有代表性的免疫印迹

**图10**
示意图说明了TRAF3IP2在西方饮食诱导的氧化应激、炎症、纤维化和舒张功能障碍中可能的因果作用，以及利格列汀在减少这些心脏损伤方面的功效。区域内的区域*灰色虚线框*总结了本次调查中提出的新数据

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

盐皮质激素受体阻滞剂可预防西方饮食诱导的雌性小鼠舒张功能障碍。
Bostick B、Habibi J、DeMarco VG、Jia G、Domeier TL、Lambert MD、Aroor AR、Nistala R、Bender SB、Garro M、Hayden MR、Ma L、Manrique C、Sowers JR。 Bostick B等人。美国生理学杂志心脏循环生理学。2015年5月1日；308（9）：H1126-35。doi:10.11152/ajpheart.00898.2014。Epub 2015年3月6日。美国生理学杂志心脏循环生理学。2015 PMID：25747754 免费PMC文章。
内皮细胞盐皮质激素受体缺失可预防女性饮食诱导的心脏舒张功能障碍。
Jia G、Habibi J、DeMarco VG、Martinez-Lemus LA、Ma L、Whaley-Connell AT、Aroor AR、Domier TL、Zhu Y、Meininger GA、Mueller KB、Jaffe IZ、Sowers JR。贾刚等。高血压。2015年12月；66(6):1159-1167. doi:10.1161/高血压AHA.115.06015。Epub 2015年10月5日。高血压。2015 PMID：26441470 免费PMC文章。
抑制二肽基肽酶可预防西方饮食诱导肥胖小鼠模型的舒张功能障碍并减少心肌纤维化。
Bostick B、Habibi J、Ma L、Aroor A、Rehmer N、Hayden MR、Sowers JR。 Bostick B等人。新陈代谢。2014年8月；63(8):1000-11. doi:10.1016/j.metabol.2014.04.002。Epub 2014年4月12日。新陈代谢。2014 PMID：24933400 免费PMC文章。
肾二肽基肽酶-4在肾脏疾病中的作用：以利格列汀为重点的二肽基肽酶-4抑制剂对肾脏的影响。
Kanasaki K。 Kanasaki K。临床科学（伦敦）。2018年2月28日；132(4):489-507. doi:10.1042/CS20180031。2018年2月28日印刷。临床科学（伦敦）。2018 PMID：29491123 免费PMC文章。审查。
二肽基肽酶-4抑制剂在糖尿病心血管疾病治疗中的作用；关注利格列汀。
Aroor AR、Manrique-Acevedo C、DeMarco VG。 Aroor AR等人。心血管糖尿病。2018年4月18日；17（1）:59。doi:10.1186/s12933-018-0704-1。心血管糖尿病。2018 PMID：29669555 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

新型抗糖尿病药物的心脏保护作用概述：关注炎症、氧化应激和纤维化。
Balogh DB、Wagner LJ、Fekete A。 Balogh DB等人。国际分子科学杂志。2023年4月24日；24(9):7789. doi:10.3390/ijms24097789。国际分子科学杂志。2023 PMID：37175496 免费PMC文章。审查。
西方饮食导致心脏衰竭，射血分数降低，舒张功能障碍和新的心脏脂质失调后代谢改变。
Maurya SK、Carley AN、Mauria CK、Lewandowski ED。 Maurya SK等人。 JACC基础翻译科学。2023年1月25日；8（4）：422-435。doi:10.1016/j.jacbts.2022.10.009。eCollection 2023年4月。 JACC基础翻译科学。2023 PMID：37138801 免费PMC文章。
代谢综合征概述和新见解：2型糖尿病和脑血管病发展中的风险因素和新兴变量。
海登先生。海登先生。 Medicina（考纳斯）。2023年3月13日；59(3):561. doi:10.3390/mediina59030561。 Medicina（考纳斯）。2023 PMID：36984562 免费PMC文章。审查。
二肽基肽酶-4抑制剂对保留射血分数的心力衰竭和糖尿病的有益作用。
Enzan N、Matsushima S、Kaku H、Tohyama T、Nagata T、Ide T、Tsutsui H。 Enzan N等人。 JACC亚洲。2023年1月3日；3(1):93-104. doi:10.1016/j.jacasi.2022.09.015。eCollection 2023年2月。 JACC亚洲。2023 PMID：36873765 免费PMC文章。
纤维化在子宫平滑肌瘤发病机制中的重要性以及二肽基肽酶-4和成纤维细胞激活蛋白抑制剂在治疗子宫平滑肌癌中的潜在抗纤维化作用。
Bhat AS、Singh NA、Rymbai E、Birendra S、Jayaram S、Selvaraj D。 Bhat AS等人。生殖科学。2023年5月；30(5):1383-1398. doi:10.1007/s43032-022-01064-0。Epub 2022年8月15日。生殖科学。2023 PMID：35969363 审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Jia G，DeMarco VG，Sowers JR。糖尿病心肌病中的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。Nat Rev内分泌。2015;12:144–153. doi:10.1038/nrendo.2015.216。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Schilling JD、Mann DL。糖尿病心肌病：从长椅到床边。心力衰竭临床。2012;8(4):619–631. doi:10.1016/j.hfc.2012.06.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Peterson LR、Waggoner AD、Schechtman KB、Meyer T、Gropler RJ、Barzilai B、Davila-Roman VG。年轻健康肥胖女性左心室结构和功能的改变：超声心动图和组织多普勒成像评估。美国心脏病杂志。2004;43(8):1399–1404. doi:10.1016/j.jacc.2003.10.062。-内政部-公共医学
1. Peterson LR、Saeed IM、McGill JB、Herrero P、Schechtman KB、Gunawardena R、Recklein CL、Coggan AR、Demoss AJ、Dence CS等。性别和2型糖尿病：对人类左心室底物代谢和舒张的非肥胖效应。肥胖（银泉）2012；20(4):802–810. doi:10.1038/oby2011.208。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. De Simone G、Devereux RB、Chinali M、Roman MJ、Barac A、Panza JA、Lee ET、Howard BV。左心室形态与肥胖相关变化的性别差异：强心研究。高血压杂志。2011;29(7):1431–1438. doi:10.1097/HJH.0b013e328347a093。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

IK2 BX002030/BX/BLRD VA/美国

[1] Jia G，DeMarco VG，Sowers JR。糖尿病心肌病中的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。Nat Rev内分泌。2015;12:144–153. doi:10.1038/nrendo.2015.216。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Jia G，DeMarco VG，Sowers JR。糖尿病心肌病中的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。Nat Rev内分泌。2015;12:144–153. doi:10.1038/nrendo.2015.216。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Schilling JD、Mann DL。糖尿病心肌病：从长椅到床边。心力衰竭临床。2012;8(4):619–631. doi:10.1016/j.hfc.2012.06.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Schilling JD、Mann DL。糖尿病心肌病：从长椅到床边。心力衰竭临床。2012;8(4):619–631. doi:10.1016/j.hfc.2012.06.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Peterson LR、Waggoner AD、Schechtman KB、Meyer T、Gropler RJ、Barzilai B、Davila-Roman VG。年轻健康肥胖女性左心室结构和功能的改变：超声心动图和组织多普勒成像评估。美国心脏病杂志。2004;43(8):1399–1404. doi:10.1016/j.jacc.2003.10.062。-内政部-公共医学

[6] Peterson LR、Waggoner AD、Schechtman KB、Meyer T、Gropler RJ、Barzilai B、Davila-Roman VG。年轻健康肥胖女性左心室结构和功能的改变：超声心动图和组织多普勒成像评估。美国心脏病杂志。2004;43(8):1399–1404. doi:10.1016/j.jacc.2003.10.062。-内政部-公共医学

[7] Peterson LR、Saeed IM、McGill JB、Herrero P、Schechtman KB、Gunawardena R、Recklein CL、Coggan AR、Demoss AJ、Dence CS等。性别和2型糖尿病：对人类左心室底物代谢和舒张的非肥胖效应。肥胖（银泉）2012；20(4):802–810. doi:10.1038/oby2011.208。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Peterson LR、Saeed IM、McGill JB、Herrero P、Schechtman KB、Gunawardena R、Recklein CL、Coggan AR、Demoss AJ、Dence CS等。性别和2型糖尿病：对人类左心室底物代谢和舒张的非肥胖效应。肥胖（银泉）2012；20(4):802–810. doi:10.1038/oby2011.208。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] De Simone G、Devereux RB、Chinali M、Roman MJ、Barac A、Panza JA、Lee ET、Howard BV。左心室形态与肥胖相关变化的性别差异：强心研究。高血压杂志。2011;29(7):1431–1438. doi:10.1097/HJH.0b013e328347a093。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] De Simone G、Devereux RB、Chinali M、Roman MJ、Barac A、Panza JA、Lee ET、Howard BV。左心室形态与肥胖相关变化的性别差异：强心研究。高血压杂志。2011;29(7):1431–1438. doi:10.1097/HJH.0b013e328347a093。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

利格列汀对二肽基肽酶-4（DPP-4）的抑制作用可降低西方饮食诱导的雌性小鼠心肌TRAF3IP2的表达、炎症和纤维化

附属公司

用利格列汀抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）降低雌性小鼠西方饮食诱导的心肌TRAF3IP2表达、炎症和纤维化

作者

附属公司

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金