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.2017年6月6日；8(23):37705-37716.
doi:10.18632/目标17144。

慢性阻塞性睡眠呼吸暂停通过miR-145/Smad3信号通路促进犬主动脉重塑

余成元 1, 杨柳 1, 李荪 1, 王定宇 1, 王一科 1, 赵世奇 1, 惠代 1, 赵静（音译） 2, 宋章 1, 李明辉 1, 于翰 1, 双鹿 1, Xinwen Dong公司 1, 刘广忠 1, 盛竹于 三, 岳丽 1 2 4
附属公司

慢性阻塞性睡眠呼吸暂停通过miR-145/Smad3信号通路促进犬主动脉重塑

余成元等。 肿瘤靶点. .

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）是许多心血管疾病的病因，但其在主动脉疾病中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在探讨慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）对犬主动脉重塑的潜在影响及其病理生理机制。慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）后，升主动脉的形态学改变表现为细胞变薄，细胞核固缩，线粒体肿胀，基质中胶原纤维明显增生。此外，慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征组主动脉交感神经萌芽明显增加。同时，慢性OSA后TGF-β1、Smad3、胶原蛋白I、凋亡诱导因子（AIF）、酪氨酸羟化酶（TH）和生长相关蛋白-43（GAP43）的蛋白表达上调。此外，慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征还显著增加促炎因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、NOD-样受体3（NLRP3）、NF-κB-65和氧化应激因子，如黄嘌呤氧化酶（XOD）、丙二醛（MDA），同时降低超氧化物歧化酶（SOD）活性。此外，在缺氧处理的血管平滑肌细胞（VSMCs）中，miR-145的表达受到抑制，随后Smad3的表达增加。荧光素酶报告分析证实Smad3是miR-145的靶点之一。综上所述，OSA可通过主动脉纤维化、细胞凋亡和交感神经萌芽加重主动脉重塑。miR-145/Smad3信号通路可能在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征期间促进主动脉重塑。这些发现为OSA诱导的慢性血管功能障碍提供了新的信息。

关键词：Smad3；主动脉重塑；犬；miR-145；阻塞性睡眠呼吸暂停。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1。犬慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征后主动脉的形态学改变
（A、B）犬升主动脉苏木精-伊红（HE）染色。放大倍数：100×，比例尺：200μm，放大倍数：400×，比目尺：50μm。（C、D）透射电镜图像显示假手术和OSA犬升主动脉的超微结构改变。放大倍数：10000×，放大倍数：12000×，比例尺：2μm。
图2
图2。假OSA和慢性OSA犬主动脉纤维化
（A、B）慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征犬升主动脉的代表性Masson三色染色图像。放大倍数：100×，比例尺：200μm，放大倍数：400×，比目尺：50μm。（C）升主动脉TGF-β1表达的典型图像；（D）升主动脉MMP9表达的典型图像。放大倍数为400×，比例尺：50μm。（E）慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）后升主动脉胶原体积分数（CVF）及TGF-β1和MMP9表达的统计结果。*P（P）< 0.01,***P（P）<0.001 vs.假手术组，每组n=6。
图3
图3。假阻塞性睡眠呼吸暂停综合征犬和慢性阻塞性睡眠剥夺综合征犬纤维化相关蛋白的表达
（A）胶原蛋白I和胶原蛋白III的代表性条带以及这些蛋白质与GAPDH的比率。（B）TGF-β1和MMP9的代表性条带，来自这些蛋白质的数据被归一化为GAPDH。（C）磷酸-Smad3和Smad3的代表性条带以及这些蛋白质与GAPDH的比率*P（P）< 0.05,*P（P）< 0.01,***P（P）<0.001 vs.假手术组，每组n=6。
图4
图4。假性和慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征犬的细胞凋亡相关因素
（A）TUNEL染色，放大倍数：400×，比例尺：50μm，TUNEL阳性细胞占总细胞的比例。（B、C）AIF、Cleaved-Caspase 3、Bcl-2和Bax的代表性条带，这些蛋白质的数据归一化为GAPDH*P（P）< 0.05,*P（P）<0.01***P（P）<0.001 vs.假手术组，每组n=6。
图5
图5。假OSA和慢性OSA犬升主动脉交感神经的萌芽和神经纤维的分布
（A）升主动脉中生长相关蛋白43（GAP-43）表达的代表性图像和统计结果。（B）升主动脉酪氨酸羟化酶（TH）表达的代表性图像和统计结果。放大倍数：400×，比例尺：50μm。（C）GAP43和TH的代表性条带以及这些蛋白与GAPDH的比率*P（P）< 0.05,*P（P）< 0.01,***P（P）<0.001 vs.假手术组，每组n=6。
图6
图6。假OSA和慢性OSA犬的炎症和氧化应激相关因素
（A）NLRP3、磷酸化-NF-κB-65和NF-κB-65-的代表性条带，以及NLRP3与GAPDH的比率和磷酸化-NF-κB-65与NFκB-55的比率。（B）CD68的代表性条带和CD68与β-肌动蛋白的比值。（C、D）血清TNF-α、SOD活性、XOD和MDA水平*P（P）< 0.05,*P（P）< 0.01,***P（P）<0.001 vs.假手术组，每组n=6。
图7
图7。miR-145/Smad3信号通路促进主动脉重塑
（A）VSMC和TAD患者Smad3的表达。（B）VSMC和TAD患者miR-145的表达。miR-145模拟物后VSMC Smad3表达的Western blot和RT-PCR检测（C）和miR-145抑制剂（D）.（E）WT和Mut Smad 3’UTR的双荧光素酶报告基因测定*P（P）< 0.05,*P（P）< 0.01,***P（P）<0.001与对照组或正常组相比，每组n=6。
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