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.2017年5月2日；17(1):309.

doi:10.1186/s12885-017-3300-y。

二甲双胍与nutlin-3a通过mTOR和p53通路之间的相互作用对恶性间皮瘤产生生长抑制作用

附属公司

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¹千叶大学医学研究生院呼吸系，日本千叶中央区伊诺哈1-8-1号，260-8670。
²千叶癌症中心研究所病理与细胞治疗科，日本千叶中央区尼托纳666-2号，260-8717。
^三千叶大学医学研究生院日本东方医学系，日本千叶县中部井花1-8-1，260-8670。
⁴千叶癌症中心呼吸科，日本千叶千叶中央区尼托纳666-2号，260-8717。
⁵筑波大学医学院肿瘤医学系，田纳西1-1-1，茨波县茨城市，305-8575，日本。
⁶东吴大学医学院外科，6-11-1 Oomori-nishi，Oota-ku，Toho University，143-8541，Japan。
⁷东京女子医科大学Yachiyo医学中心病理学系，日本千叶市Yachiyo477-96 Ohwadashinden，276-8524。
⁸千叶癌症中心研究所病理学和细胞治疗部，日本千叶县中央区日东那666-2号，260-8717。mtagawa@chiba-cc.jp。
⁹千叶大学医学研究生院分子生物学与肿瘤学系，地址：1-8-1 Inohana，Chuo-ku，Chiba，260-8670，Japan。mtagawa@chiba-cc.jp。

PMID： 28464864
预防性维修识别码： PMC5414226
内政部： 10.1186/s12885-017-3300年

二甲双胍与nutlin-3a通过mTOR和p53通路之间的相互作用对恶性间皮瘤产生生长抑制作用

岛津建工等。 BMC癌症. 2017.

.2017年5月2日；17(1):309.

doi:10.1186/s12885-017-3300-y。

附属公司

¹千叶大学医学研究生院呼吸系，日本千叶中央区伊诺哈1-8-1号，260-8670。
²千叶癌症中心研究所病理学和细胞治疗部，日本千叶县中央区日东那666-2号，260-8717。
^三千叶大学医学研究生院日本东方医学系，地址：1-8-1 Inohana，Chuo-ku，Chiba，260-8670，Japanese。
⁴千叶癌症中心呼吸科，日本千叶千叶中央区尼托纳666-2号，260-8717。
⁵筑波大学医学院肿瘤医学系，田纳西1-1-1，茨波县茨城市，305-8575，日本。
⁶东吴大学医学院外科，6-11-1 Oomori-nishi，Oota-ku，Toho University，143-8541，Japan。
⁷东京女子医科大学Yachiyo医学中心病理学系，日本千叶市Yachiyo477-96 Ohwadashinden，276-8524。
⁸千叶癌症中心研究所病理与细胞治疗科，日本千叶中央区尼托纳666-2号，260-8717。mtagawa@chiba-cc.jp。
⁹千叶大学医学研究生院分子生物学与肿瘤学系，地址：1-8-1 Inohana，Chuo-ku，Chiba，260-8670，Japan。mtagawa@chiba-cc.jp。

PMID： 28464864
预防性维修识别码： PMC5414226
内政部： 10.1186/s12885-017-3300年

摘要

背景：间皮瘤对常规治疗有抵抗力，并且常常在p53通路中有缺陷。然后，我们检测了二甲双胍（一种治疗2型糖尿病的药物）对人类间皮瘤的抗肿瘤作用，以及二甲双胍和nutlin-3a（一种泛素介导的p53降解抑制剂）的联合作用。

方法：我们用比色分析和细胞周期分析检测了这些影响，并用Western blot分析研究了二甲双胍和/或nutlin-3a处理的细胞中的分子事件。用p53的siRNA检测p53的参与。

结果：二甲双胍抑制9种间皮瘤的细胞生长，包括间皮来源的永生化细胞，与p53功能状态无关，而对nutlin-3a的敏感性部分取决于p53基因型。我们研究了二甲双胍和nutlin-3a对nutlin-3a敏感的MSTO-211H和NCI-H28细胞以及不敏感的EHMES-10细胞的联合作用，这些细胞都含有野生型p53基因。用siRNA敲低p53表达表明，MSTO-211H和NCI-H28细胞对nutlin-3a的敏感性依赖于p53，而EHMES-10细胞则不依赖。然而，所有用这两种药物处理的细胞都产生了加性或协同生长抑制效应。细胞周期分析还表明，在MSTO-211H和EHMES-10细胞中，联合使用比单独使用二甲双胍或坚果素-3a增加的G1亚组分更多。Western blot分析表明，二甲双胍抑制哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的下游通路，但不激活p53通路，而nutlin-3a磷酸化p53并抑制mTOR通路。也检测到半胱天冬酶-3的裂解和LC3A/B的转化，但这取决于细胞和处理。MSTO-211H细胞中这两种药物的联合作用相当于抑制了由nutrin-3a处理激活的p53通路，而这两种药剂的联合作用却相当于增强了NCI-H28和EHMES-10细胞中的p53作用。

结论：这些数据共同表明mTOR和p53通路之间可能存在相互作用，组合效应归因于通路之间的串扰诱导的差异机制。

关键词：雷帕霉素的哺乳动物靶点；间皮瘤；二甲双胍；Nutlin-3a；第53页。

PubMed免责声明

数字

图1
间皮瘤和永生间皮细胞对二甲双胍的敏感性。一用不同浓度的二甲双胍处理细胞4天，并用WST测定法测量细胞活力。根据未经处理的细胞计算相对存活率。集成电路₅₀使用CalcuSyn软件计算值。b条如图所示，用二甲双胍处理细胞，用锥虫计数活细胞数蓝色染料排斥试验。显示平均值和SE条形图(n个=3). *P（P）<0.05

图2
间皮瘤和永生间皮细胞对nutlin-3a的敏感性。用不同浓度的nutlin-3a处理细胞，并用WST法测定细胞活力。根据未感染细胞计算相对存活率。集成电路₅₀使用CalcuSyn软件计算值。显示了平均值和SE条形图(n个=3)

图3
二甲双胍和坚果素-3a的联合作用。一如图所示，用二甲双胍、nutlin-3a或二甲双胍加nutlin-3 a处理细胞。根据未感染细胞计算相对存活率。显示了平均值和SE条形图(n个=3).b条使用CalcuSyn软件计算二甲双胍和nutlin-3a联合用药在不同Fa点的CI值。c（c）如图所示，用二甲双胍、nutlin-3a或二甲双胍加nutlin-3 a处理细胞后，用台盼蓝染料排除法计算细胞数量。显示了平均值和SE条形图(n个=3). *P（P）<0.05

图4
p53参与二甲双胍和nutlin-3a介导的细胞毒性。一Western blot分析p53下调。用p53 siRNA或对照siRNA处理的MSTO-211H细胞与nutlin-2a孵育24小时。GAPDH表达用作负载对照。b条用p53-siRNA或对照siRNA处理细胞，并用WST试验检测对二甲双胍或nutlin-3a的敏感性。根据未经处理的细胞计算相对存活率。显示了平均值和SE条形图(n个=3)

图5
用二甲双胍和/或nutlin-3a处理的细胞进行Western blot分析。用二甲双胍、nutlin-3a、二甲基亚砜作为溶剂对照，或用二甲双双胍脉冲nutlin-3 a在指定浓度下处理细胞24和48小时。用所示抗体探测细胞裂解物。GAPDH被用作加载控制

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