Tumor-targeted SN38 inhibits growth of early stage non-small cell lung cancer (NSCLC) in a KRas/p53 transgenic mouse model

doi:10.1371/journal.pone.0176747

.2017年4月28日；12（4）：e0176747。

doi:10.1371/journal.pone.0176747。 2017年电子收集。

肿瘤靶向SN38在KRas/p53转基因小鼠模型中抑制早期非小细胞肺癌（NSCLC）的生长

亚历山大·Y·德涅卡^1 2, 利奥拉·哈伯¹, 梅根·C·科普^1 三, 安娜·V·加波诺娃^4 5, 安娜·S·尼科诺娃¹, 艾丽卡·A·戈勒米斯¹

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心分子治疗项目。
²俄罗斯喀山联邦大学生物化学系。
^三美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院分子和细胞生物学及遗传学项目。
⁴俄罗斯多尔戈普鲁德尼莫斯科物理技术研究所基因组工程实验室。
⁵伊曼纽尔·康德波罗的海联邦大学，科尼斯堡，俄罗斯。

PMID： 28453558
预防性维修识别码：项目编号：5409145
内政部： 10.1371/新闻稿.0176747

肿瘤靶向SN38在KRas/p53转基因小鼠模型中抑制早期非小细胞肺癌（NSCLC）的生长

亚历山大·德内卡等。公共科学图书馆一号. 2017.

.2017年4月28日；12（4）：e0176747。

doi:10.1371/journal.pone.0176747。 2017年电子收集。

作者

亚历山大·Y·德涅卡^1 2, 利奥拉·哈伯¹, 梅根·C·科普^1 三, 安娜·V·加波诺娃^4 5, 安娜·S·尼科诺娃¹, 艾丽卡·A·戈勒米斯¹

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心分子治疗项目。
²俄罗斯喀山联邦大学生物化学系。
^三美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院分子和细胞生物学及遗传学项目。
⁴俄罗斯多尔戈普鲁德尼莫斯科物理技术研究所基因组工程实验室。
⁵伊曼纽尔·康德波罗的海联邦大学，科尼斯堡，俄罗斯。

PMID： 28453558
预防性维修识别码：项目编号：5409145
内政部： 10.1371/日志.pone.0176747

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因，5年生存率仅为~16%。解决非小细胞肺癌死亡率的潜在策略包括改进早期检测和预防，以及开发适用于早期和晚期诊断患者的新疗法。控制早期肿瘤的生长可以为患有合并症的患者带来显著的临床益处，使他们不适合手术：然而，许多限制肿瘤生长的药物在长期使用或合并症患者中没有用处，因为相关的毒性。在这项研究中，我们探索了最近描述的小分子药物STA-8666作为控制早期肿瘤生长的潜在药物的使用。STA-8666使用可切割的连接物将结合热休克蛋白90（HSP90）和细胞毒性化学物质SN38的肿瘤靶向部分合并，在使用患者衍生和其他胰腺、膀胱、，和小细胞肺癌。使用由KRas诱导突变和Trp53敲除产生的非小细胞肺癌基因工程模型，我们在肿瘤诱导后立即给小鼠持续注射STA-8666，持续15周。STA-8666显著减缓肿瘤生长速度，并且在延长给药期内耐受性良好。STA-8666选择性地诱导肿瘤组织中的DNA损伤和凋亡，并降低增殖相关蛋白ERK1/2的增殖和磷酸化。相反，STA-8666不影响肿瘤特征，如波形蛋白染色程度，与上皮-间充质转化（EMT）相关，也不下调HSP90的肿瘤表达。这些数据表明，STA-8666和其他类似靶向化合物可能是有用的添加剂，以控制患者群体中早期非小细胞肺癌的生长。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：David Proia和Synta Pharmaceuticals为本研究提供了STA-8666，但没有资金。没有专利、正在开发的产品或已上市的产品需要申报。这并不会改变我们对所有PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

**图1。腺癌诱导的小鼠肺癌模型。**
A类.实验设计。B类车辆和STA-8666治疗组小鼠肺部和肿瘤的典型MRI图像（箭头）。C类.通过MRI测定载体与STA-8666治疗小鼠的量化肿瘤体积。D类。小鼠接受载体或STA-8666后的体重动力学。

**图2。STA-8666治疗可防止肿瘤生长体内.**
A类代表性H&E染色肺。箭头表示肿瘤。放大倍数：4x。比例尺：2mm，顶部面板；850μm，底部面板。**B.-D公司**.肿瘤总表面积的量化(B类)，独立肿瘤数量(C类)和单个肿瘤的平均大小(D类).

**图3。STA-8666治疗的信号后果。**
**A.-F公司**左侧为代表性图像，右侧为Ki-67的IHC或免疫荧光定量(A类)，裂解半胱天冬酶3(B类)，pS⁸²⁴-关键业务流程1(C类)，pT²⁰²/Y（Y）²⁰⁴-ERK1/2号机组(D类)、波形蛋白（浅红色）和DAPI（蓝色）(E类)和HSP90(F类). 放大倍数：20倍。比例尺：75μm，但波形蛋白除外，其中比例尺为40μm。

**图4。载体和STA-8666治疗小鼠队列中标记物表达相关性的统计分析。**
**A-D公司**显示了Ki-67的H评分和肿瘤面积之间具有双尾p值的Spearman非参数相关系数(A类)，用于裂解胱天蛋白酶3和肿瘤区域的H-核心(B类)Ki-67和裂解半胱天冬酶3的H评分(C类)Ki-67和HSP90的H评分(D类). 每个点代表一个单独的鼠标。红色表示STA-8666治疗组的P值，蓝色表示溶媒治疗组。

**图5。STA-8666在控制非小细胞肺癌细胞系生长方面比伊立替康更有效*在体外*.**
A类定量CellTiterBlue（CTB）在人类A549和H441非小细胞肺癌细胞系中的活性测定，这些细胞系经0.1、1、10μM剂量的溶媒、STA-8666和伊立替康处理达5天。图表曲线表示使用重复样本执行的两次独立运行的平均数据。**B-E公司**磷酸化（p）和总（t）ERK1/2的蛋白质印迹分析(B类)、AKT(C类)，CHK2(D类)和CDK1(E类)如图所示，在使用0.1、1或10μM剂量的载体（V）、STA-8666和伊立替康治疗48小时后，人类A549和H441非小细胞肺癌细胞系中的蛋白质表达。直方图表示来自两个独立实验的数据。所有图表：*，p≤0.05；**，p≤0.01；***，相对于车辆控制装置，p≤0.001。

**图6。STA-8666和伊立替康治疗的NSCLC细胞系中细胞分离和细胞死亡的评估*在体外*.**
**A、 B类**.粘附人A549的蛋白质浓度测量(A类)和H441(B类)药物治疗后24、48和72小时，用0.1、1、10μM剂量的载体STA-8666和伊立替康处理非小细胞肺癌细胞株。图表示两次独立运行的平均数据。**C、 D类**Western blot分析人类A549（C）和H441（D）非小细胞肺癌细胞系在以0.1、1或10μM的剂量使用载体（V）、STA-8666或伊立替康治疗48和72小时后的PARP裂解，如图所示。直方图表示来自两个独立实验的数据。所有图表：*，p≤0.05；**，p≤0.01；***，相对于车辆控制装置，p≤0.001。

**图7。体外对STA-8666和伊立替康进行EMT相关标记物的基准测试。**
**A、 B类**人A549中E-cadherin、vimentin和蜗牛表达的Western blot分析(A类)和H441(B类)如图所示，在使用0.1、1、10μM剂量的载体（V）、STA-8666或伊立替康治疗48小时后，非小细胞肺癌细胞株。直方图表示来自两个独立实验的数据，标准化为车辆（V）控制。

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1. Garcia-Campelo R、Bernabe R、Cobo M、Corral J、Coves J、Domine M等。2015年非小细胞肺癌（NSCLC）治疗SEOM临床指南。临床和转化肿瘤学：西班牙肿瘤学会联合会和墨西哥国家癌症研究所的官方出版物。2015;17(12):1020–9. 电子出版2015/12/23。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Siegel R、Naishadham D、Jemal A.癌症统计，2013年。CA：临床医生癌症杂志。2013;63(1):11–30. 电子版2013/01/22。-公共医学
1. Howlader N、Noone AM、Krapcho M、Garshell J、Miller D、Altekruse SF等。《SEER癌症统计评论》，1975-2012年。贝塞斯达：国家癌症研究所；2015
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[2] Garcia-Campelo R、Bernabe R、Cobo M、Corral J、Coves J、Domine M等。2015年非小细胞肺癌（NSCLC）治疗SEOM临床指南。临床和转化肿瘤学：西班牙肿瘤学会联合会和墨西哥国家癌症研究所的官方出版物。2015;17(12):1020–9. 电子出版2015/12/23。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Siegel R、Naishadham D、Jemal A.癌症统计，2013年。CA：临床医生癌症杂志。2013;63(1):11–30. 电子版2013/01/22。-公共医学

[4] Siegel R、Naishadham D、Jemal A.癌症统计，2013年。CA：临床医生癌症杂志。2013;63(1):11–30. 电子版2013/01/22。-公共医学

[5] Howlader N、Noone AM、Krapcho M、Garshell J、Miller D、Altekruse SF等。《SEER癌症统计评论》，1975-2012年。贝塞斯达：国家癌症研究所；2015

[6] Howlader N、Noone AM、Krapcho M、Garshell J、Miller D、Altekruse SF等。《SEER癌症统计评论》，1975-2012年。贝塞斯达：国家癌症研究所；2015

[7] Gaponova AV、Nikonova A、Deneka AY、Kopp MC、Kudinov AE、Skobeleva N等。与SN38结合的新型HSP90抑制剂药物对小细胞肺癌（SCLC）疗效显著。2016年临床癌症研究。Epub 2016年6月9日。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Gaponova AV、Nikonova A、Deneka AY、Kopp MC、Kudinov AE、Skobeleva N等。与SN38结合的新型HSP90抑制剂药物对小细胞肺癌（SCLC）疗效显著。2016年临床癌症研究。Epub 2016年6月9日。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Proia DA，Smith DL，Zhang J，Jimenez JP，Sang J，Ogawa LS，et al.HSP90抑制剂-SN-38靶向传递拓扑异构酶I抑制剂到肿瘤的共轭策略。摩尔癌症治疗。2015;14(11):2422–32. 2015年8月15日电子出版。10.1158/1535-7163.MCT-15-0455-内政部-公共医学

[10] Proia DA，Smith DL，Zhang J，Jimenez JP，Sang J，Ogawa LS，et al.HSP90抑制剂-SN-38靶向传递拓扑异构酶I抑制剂到肿瘤的共轭策略。摩尔癌症治疗。2015;14(11):2422–32. 2015年8月15日电子出版。10.1158/1535-7163.MCT-15-0455-内政部-公共医学

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