Vascular CXCR4 Limits Atherosclerosis by Maintaining Arterial Integrity: Evidence From Mouse and Human Studies

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027646

.2017年7月25日；136(4):388-403.

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027646。 Epub 2017年4月27日。

血管CXCR4通过维持动脉完整性限制动脉粥样硬化：来自小鼠和人类研究的证据

附属公司

附属

¹来自德国慕尼黑LMU心血管预防研究所（IPEK）（Y.D.、E.P.C.v.D.v.、C.N.、v.E.、M.D.、M.M.、Y.J.、K.B.、R.T.A.M.、C.R.、O.S.、E.T.、C.W.）；德国亚琛RWTH大学心血管分子研究所（IMCAR）；德国法兰克福歌德大学血管研究中心心血管生理研究所（K.S.，R.P.B.）；德国亚琛RWTH大学医院肾脏和免疫科（B.M.K.，P.B.）；荷兰马斯特里赫特大学生物化学系心血管研究所（CARIM）（R.T.A.M.，R.v.G.，T.M.H.，C.W.）；荷兰阿姆斯特丹大学病理学系和医学生物化学系学术医学中心（P.J.H.K.，A.v.D.W.，E.T.）；德国慕尼黑LMU血管和血管内外科；DZHK（德国心血管研究中心），合作网站德国美因河畔法兰克福（R.P.B.）；DZHK（德国心血管研究中心），德国慕尼黑心脏联盟合作网站（O.S.，C.W.）；瑞典斯德哥尔摩卡罗林卡研究所生理药理学系（O.S.）；德国明斯特Max-Plank-Institute for Molecular Biomedicine（D.V.）；德国慕尼黑LMU实验室医学研究所（D.T.，L.M.H.）；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学系转化医学和人类遗传学部（D.J.R.，D.S.）。

PMID： 28450349
预防性维修识别码： PMC5777319
内政部： 10.1161/循环AHA.117.027646

血管CXCR4通过维持动脉完整性限制动脉粥样硬化：来自小鼠和人类研究的证据

伊冯娜·迪林等。循环. 2017.

.2017年7月25日；136(4):388-403.

doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027646。 Epub 2017年4月27日。

附属

¹来自德国慕尼黑LMU心血管预防研究所（IPEK）（Y.D.、E.P.C.v.D.v.、C.N.、v.E.、M.D.、M.M.、Y.J.、K.B.、R.T.A.M.、C.R.、O.S.、E.T.、C.W.）；德国亚琛RWTH大学心血管分子研究所（IMCAR）；德国法兰克福歌德大学血管研究中心心血管生理研究所（K.S.，R.P.B.）；德国亚琛RWTH大学医院肾脏和免疫科（B.M.K.，P.B.）；荷兰马斯特里赫特大学生物化学系心血管研究所（CARIM）（R.T.A.M.，R.v.G.，T.M.H.，C.W.）；荷兰阿姆斯特丹大学病理学系和医学生物化学系学术医学中心（P.J.H.K.，A.v.D.W.，E.T.）；德国慕尼黑LMU血管和血管内外科；DZHK（德国心血管研究中心），合作地点德国法兰克福（R.P.B.）；DZHK（德国心血管研究中心），德国慕尼黑心脏联盟合作网站（O.S.，C.W.）；瑞典斯德哥尔摩卡罗林卡研究所生理药理学系（O.S.）；德国明斯特马克斯普朗克分子生物医学研究所（D.V.）；德国慕尼黑LMU实验室医学研究所（D.T.，L.M.H.）；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学系转化医学和人类遗传学部（D.J.R.，D.S.）。

PMID： 28450349
预防性维修识别码： PMC5777319
内政部： 10.1161/循环AHA.117.027646

摘要

背景：CXCL12/CXCR4趋化因子配体/受体轴控制（祖细胞）细胞内环境稳定和贩运。到目前为止，CXCL12/CXCR4的动脉粥样硬化保护作用仅通过药物干预被暗示，特别是因为CXCR4系列小鼠体内的基因具有胚胎致死性。此外，CXCR4在动脉壁中的细胞特异性作用及其潜在机制尚不明确，这促使我们研究CXCR4与血管细胞类型与动脉粥样硬化保护的相关性。

方法：我们通过诱导内皮细胞（BmxCreER）来检测血管CXCR4在动脉粥样硬化和斑块组成中的作用^T2段-驱动）特异性或平滑肌细胞（SMC，SmmhcCreER^T2段-或TaglnCre驱动的）特定缺陷CXCR4系列载脂蛋白E缺乏小鼠模型。为了确定CXCR4作用的潜在机制，我们研究了内皮通透性、体内白细胞粘附、Akt/WNT/β-catenin信号通路的参与以及VE-cadherin表达和功能中的相关磷酸酶、主动脉环中的血管张力、巨噬细胞的胆固醇流出、，SMC表型标记的表达。最后，我们分析了CXCR4系列冠心病风险所在地，以及CXCR4系列人类动脉粥样硬化斑块中的转录表达。

结果：细胞特异性缺失CXCR4系列在高脂血症小鼠中，动脉内皮细胞（n=12-15）或SMCs（n=13-24）显著增加动脉粥样硬化病变的形成。CXCL12/CXCR4促进内皮屏障功能，触发Akt/WNT/β-catenin信号传导以驱动VE钙粘蛋白表达，并通过相关磷酸酶稳定连接的VE钙粘蛋白复合物。相反，内皮细胞CXCR4系列在动脉粥样硬化形成过程中，缺乏导致动脉渗漏和炎性白细胞募集。在动脉平滑肌细胞中，CXCR4维持正常的血管反应性和收缩反应，而CXCR4系列缺乏有利于合成表型，在病变中出现巨噬细胞样SMC，并损害胆固醇流出。对人类（n=259 796）进行回归分析，确定C等位基因位于2322864卢比在CXCR4系列与冠心病风险增加相关的基因座。总之，C/C风险基因型携带者颈动脉斑块中CXCR4表达降低（n=188），这进一步与症状性疾病相关。

结论：我们的数据清楚地证明，血管CXCR4通过维持动脉完整性、保持内皮屏障功能和正常收缩SMC表型来限制动脉粥样硬化。通过选择性调节剂增强动脉CXCR4的这些有益功能可能会为动脉粥样硬化的治疗开辟新的选择。

关键词：WNT信号通路；动脉粥样硬化；钙粘蛋白；内皮细胞；渗透；受体CXCR4；平滑肌细胞表型。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露

除了《致谢》中对每位作者详细说明的研究资金和拨款支持外，没有任何利益冲突需要披露。

数字

**图1。动脉内皮细胞上的CXCR4具有动脉粥样硬化保护作用**
*Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*小鼠与*BmxCreER公司^T2段*-表达小鼠（称为*BmxCre公司*)，以允许他莫昔芬诱导*Cxcr4号机组*动脉内皮细胞缺失。*BmxCre公司⁺Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*老鼠*与BmxCre^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*除非另有说明，否则在高脂饮食（HFD）12周后对对照组进行分析。**（A、B）**实验方案。**（C-F）**主动脉根部Oil-Red-O或HE染色后测量的病变面积**（C、D**；n=12-14)，主动脉弓**（E）**；n=12-15个)和主动脉**（F）**；n=12-15)。显示了主动脉根部的代表性图像**（C）**.比例尺=500µm。**（G）**主动脉根部病变中SMC含量，在SMA染色后定量（n=12-14）。**（H，I）**主动脉根部病变中的巨噬细胞含量，在Mac2染色后定量（n=12-14）。代表性图像如所示**（H）**.（J）主动脉根部病变的坏死核心区，通过无核区测量进行量化（n=12-14）。**（K，L）**ICAM-1的数量⁺主动脉根部病变中每µm斑块衬里的细胞数（n=10-13）。代表性图像如所示**（K）**.（M，N）代表性图片**（百万）**和量化**（N）**活体显微镜观察白细胞与TNFα刺激的Bmx颈动脉的粘附*Cre公司⁺Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−与BmxCre^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*HFD 8周后的小鼠。对CD11b（所有髓细胞）、Ly6G（中性粒细胞）或Ly6C（单核细胞）进行白细胞标记（n=7-10）。**（D-N）**数据表示平均值±标准偏差**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001，通过Student t检验和Welch校正或Mann-Whitney检验（视情况而定）进行分析。

**图2。平滑肌细胞上的CXCR4具有动脉粥样硬化保护作用**
**（A–H）** *Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*小鼠与*标记Cre*-表达小鼠系，触发构成*Cxcr4号机组*SMC中的删除。*标记Cre⁺Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*老鼠*与TaglnCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*在HFD治疗12周后对对照组进行分析。**（A、B）**实验方案。**（中-英）**主动脉根部Oil-Red-O或HE染色后测量的病变面积**（C）**；n=13-24)，主动脉**（D）**；n=6-16)和主动脉弓**（D）**；n=5-11)主动脉根部有代表性的图片（左面板）。比例尺=500µm。**（F）**主动脉根部病变中的巨噬细胞含量，在Mac2染色后定量（n=5-16）。**（G）**主动脉根部病变的坏死核心区，通过无核区测量进行量化（n=6-16）。**（H）**主动脉根部病变中的SMC含量在SMA染色后定量，并与斑块细胞数量相关（n=13-23）。显示了代表性图像（左侧面板）。**（I-O）** *Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*小鼠与*SmmhcCreER公司^T2段*-表达小鼠（称为*SmmhcCre公司*)允许他莫昔芬诱导*Cxcr4号机组*SMC中的删除。*SmmhcCre公司⁺Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*老鼠*与SmmhcCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*在HFD治疗12周后对对照组进行分析。**（一）**实验方案。**（J-O）**主动脉根部Oil-Red-O或HE染色后测量的病变面积**（J）**；n=12-15)，主动脉弓**（K）**；n=10-13)和主动脉（升；n=12-13)主动脉根部有代表性的图片**（J）**比例尺=500µm。**（M-O）**SMC和巨噬细胞含量相对于斑块细胞数量的定量**（M，N**，n=12-14)主动脉根部病变的坏死核心区，通过测量无核区进行量化**（O）**，n=12-13).（首席执行官）数据表示平均值±标准偏差**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01，通过学生t检验和韦尔奇校正或曼希特尼检验（视情况而定）进行分析。

**图3。内皮CXCR4通过WNT信号降低血管通透性**
**（A、B）**实验方案。**（C）**如图所示，在用CXCR4拮抗剂AMD3465（125µg/只小鼠）或载体（PBS）预处理16小时的C57/Bl6小鼠中，组胺诱导（10µg静脉注射10分钟）对伊文思蓝的血管通透性。（n=8-13；学生t检验，含韦尔奇修正）。显示了代表性图像（左侧面板）。**（D）**如图所示，用CXCL12（3µg）或载剂（PBS）预处理4小时的C57/Bl6小鼠的组胺诱导的（静脉注射10µg组胺10分钟）血管对Evans蓝的通透性（n=8-13；带Welch校正的Student t检验）。显示了代表性图像（左侧面板）。**（E）**实验方案。**（F、G）**埃文斯蓝在主动脉弓外渗*BmxCre公司^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*和*BmxCre公司⁺Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*HFD 12周后的小鼠，并用CXCR4拮抗剂AMD3465（125µg/小鼠）或载体（PBS）处理12小时，如图所示。（n=9-21；2向方差分析，带Bonferroni后验）。显示了代表性图像（左侧面板）。**（H）**实验方案。**（I，J）**CXCL12（100 ng/ml）刺激24小时后hAoEC对FITC-Dextran的渗透性**（一）**或15分钟**（J）**如有指示，用CXCR4拮抗剂AMD3100预处理细胞**（一）**或AMD3465（J）在CXCL12刺激前，以1µg/ml的浓度持续1小时。中的数据**（一）**表示7个独立实验中的n=17-20口井（Kruskal-Wallis测试和Dunn的后测试）。中的数据**（J）**代表来自6个独立实验的n=11-19个井（具有Tukey多重比较检验的单向方差分析）。**（K）**如图所示，用CXCL12（100 ng/ml）刺激15分钟并用Akt抑制剂SH-5（20 nM）预处理30分钟后，hAoEC对FITC-Dextran的渗透率（4个独立实验中的n=6-8个井；用Dunn的后测进行Kruskal-Wallis测试）。(**C-K公司**)图表表示平均值±SD**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001.

**图4。CXCL12/CXCR4轴通过WNT/β-catenin信号调节VE-cadherin维持内皮屏障功能**
**（A）**实验方案。**（B）**在用CXCL12（100 ng/ml）刺激指定时间后，在Gaussia荧光素酶WNT报告子分析中测定hAoEC中的WNT活性。用CXCR4拮抗剂AMD3100（1µg/ml）或*CXCR4系列*使用siRNA（CXCR4-kd）进行敲除。WNT抑制剂endo-IWR1（10µM）阻断了WNT的激活（n=3；Sidak多重比较试验的单因素方差分析）。**（C）**用CXCL12（100 ng/ml）刺激24 h后，hAoEC细胞质和核提取物中的β-连环蛋白水平。用endo-IWR1（10µM）预处理细胞。使用siRNA（CXCR4-kd）沉默CXCR4。β-连环蛋白水平分别归一化为细胞质（微管蛋白）和核（层粘连蛋白β1）负荷对照组，并与未经处理的对照组相比，通过密度测定法进行量化（n=3；采用Tukey多重比较试验的单因素方差分析）。图中显示了具有代表性的western blot和密度测定定量（左侧面板）。**（D）**用WNT3a（200 ng/ml）或WNT激活剂LiCl（30 mM）刺激24小时后，hAoEC对FITC-葡聚糖的渗透性（来自4个独立实验的n=5-10个孔；用Dunn的后测试进行Kruskal-Wallis测试）。**（E）**用WNT3a（200 ng/ml）或CXCL12（100 ng/ml。**（F）**如图所示，用CXCL12（100 ng/ml）刺激24 h并用endo-IWR1（10µM）处理后，hAoEC细胞质提取物中的VE-cadherin蛋白水平。使用siRNA（CXCR4-kd）敲除CXCR4。VE-cadherin的表达被归一化为微管蛋白，并与未经处理的表达相对照，通过密度测定进行量化（n=3；采用Tukey多重比较试验的单因素方差分析）。显示了具有代表性的Western blot和密度测定定量。收到对照siRNA的对照**（B、C、F）**.（G）颈动脉裂解物中VE-cadherin表达的定量*BmxCre公司⁺与BmxCre^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*小鼠（n=3；Mann-Whitney试验）。**（H）**如图所示，用CXCL12（100 ng/ml）或WNT3a（200 ng/ml。**（I-K）**VE-PTP-FRB中组胺（10µg静脉注射，10分钟）诱导的Evans蓝血管通透性⁺/VE-cadherin-FKBP C57/Bl6敲除小鼠用CXCR4拮抗剂AMD3465（125µg）预处理12 h和/或Rapalog（250µg。**（A-K）**数据显示平均值±SD(**A-J公司**)或平均值±SEM(**K（K）**). **P（P）*<0.05***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001.

**图5。CXCR4缺失对胆固醇流出、血管张力和SMC表型的影响**
**（A、B）**使用高密度脂蛋白或来自*标记Cre⁺*与*标记Cre^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*老鼠(A类，n=6）或来自*SmmhcCre公司⁺*与*SmmhcCre公司^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*老鼠(B类，n=4）作为受体接受HFD 12周后。数据代表平均值±SD（Mann-Whitney检验用于比较Cre-与Cre+；双向ANOVA与Bonferroni后检验用于比较与使用cAMP）。**（C）**血清中ApoA1蛋白水平*标记Cre⁺与TaglnCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*通过Western blot分析测定HFD 12周后的小鼠。显示了代表性的blot和密度测定定量（n=6；平均值±SD；Mann-Whitney试验）。(**D、 E类**)乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张**（D）**，8-9只小鼠的n=20个有内皮环或n=9-10个无内皮环)和DETA-NONOate诱导的内皮非依赖性舒张(E类，从8-9小鼠的主动脉环中，n=16-18个有内皮的环或n=11-16个无内皮的环）*TaglnCre公司⁺与TaglnCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*如图所示，HFD 12周后，去除或不去除内皮细胞的小鼠。数据表示平均值±SEM（双向重复测量方差分析与Bonferroni后验进行比较*Cre公司^-与Cre相比⁺*).（F）主动脉环中L-NAME诱导的收缩（300µM L-NAME）与无L-NAME的基础预收缩的比率*标记Cre⁺与TaglnCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*HFD 12周后的小鼠（8~9只小鼠的20～21个环）。数据表示平均值±SEM（Mann-Whitney检验）。**（G）**相对量化*转氨酶（Tagln）*,*平滑肌肌球蛋白重链（Smmhc）*,*波形蛋白*和*CD248型*(*内唾液酸*)大鼠胸主动脉mRNA的表达*标记Cre⁺与TaglnCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*和*SmmhcCre公司⁺与SmmhcCre相比^-Cxcr4号机组^{飞行/飞行}阿波^−/−*正常化后的小鼠*18秒*rRNA（n=3-9）。数据表示平均值±标准差、Welch校正的Student t检验或Mann-Whitney检验（视情况而定）。**（H）**SMC特异性小鼠动脉粥样硬化病变（斑块帽）中CD248（内唾液酸）、vimentin和CD68蛋白表达和脂质沉积（尼罗河红）的代表性图像和定量*Cxcr4号机组*与对照组相比（n=6-10）。数据表示平均值±标准偏差，并根据情况通过Student t检验和Welch校正或Mann-Whitney检验进行分析(**G、 H（H）**).（一）相对量化*Tagln，光滑，CD248*和*波形蛋白*如图所示，用endoIWR1（1µM）预处理并用WNT3a（200 ng/ml）刺激hAoSMCs的mRNA表达。数据标准化为*Gapdh公司*表达式（平均值±标准差，3-7个实验的数据组合，每个实验一式三份；Sidak多重比较试验的单因素方差分析或Dunn多重比较试验中的Kruskal-Wallis试验，视情况而定）。**（J）**相对量化*Tagln，光滑，CD248*和*波形蛋白*用（蛋白酶抗性）CXCL12（100-300 ng/ml）、TGF-β（2.5 ng/ml）或PDGF-BB（20 ng/ml）刺激的hAoSMCs中的mRNA表达。数据标准化为*Gapdh公司*表达式（平均值±标准差，3-5个实验的数据组合，每个实验一式三份；Sidak多重比较试验的单因素方差分析或Dunn多重比较试验中的Kruskal-Wallis试验，视情况而定）。（A-J）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001.

**图6。CXCR4通路表达与人类动脉粥样硬化疾病的相关性**
**（A）**人类动脉粥样硬化病变中CXCR4的染色。对人颈动脉内膜切除标本进行CXCR4（棕色）和CD31（左侧，粉红色）或SMA（右侧，粉红色）染色。比例尺=50µm。箭头表示CXCR4⁺EC（左）或CXCR4⁺SMC（右）。**（B）**人类动脉粥样硬化病变中活性β-连环蛋白染色。对人颈动脉内膜切除标本进行活性β-catenin（ABC；棕色）和CD31（左侧，粉红色）或SMA（右侧，粉红色）染色。比例尺=50µm。箭头表示ABC⁺EC（左）或ABC⁺SMC（右）。(C类)冠心病风险与*2322864卢比*我们使用92516例冠心病患者和167280名对照者的数据（包括数据集的详细信息，见补充表4），检查了CXCR4基因座（±25KB）上345个常见变异与冠心病的相关性，最显著的是询问了CARDIoGRAMplusC4D数据。我们对12500例心肌梗死患者和12000名对照进行了精细定位研究，并对所有512个变异进行了基因分型，这些变异的次要等位基因频率>0.1%，由美国心脏病研究所的1000-Genomes项目鉴定*CXCR4系列*基因座。A类*P（P）*-值为5×10⁻基于对857个变体的Bonferroni校正，被认为具有统计学意义。95%置信区间（CI）的比值比（OR）和*P（P）*-给出了值。C等位基因位于*2322864卢比*发现与冠心病风险增加有关（OR:1.04；*P（P）*=4.38×10⁻⁷). (D类)协会*2322864卢比*具有*CXCR4系列*颈动脉内膜切除标本中的表达（C/T；T/T:n=121和C/C:n=67，Mann-Whitney试验和Bonferroni校正以调整多重比较）。**（E）**的相关性*CXCR4系列*临床颈动脉狭窄的表达，如神经事件所示，如短暂性脑缺血发作（A，无症状，n=25；S，有症状，n=19，Welch校正的非配对t检验）；*CXCR4系列*表达式被规范化为*β-肌动蛋白*表达式（平均值±SEM）**P（P）*<0.05.

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趋化因子，血栓炎症和免疫血栓形成的分子驱动因素。
Leberzammer J，von Hundelshausen P。 Leberzammer J等人。前免疫。2023年10月26日；14时1276353分。doi:10.3389/fimmu.2023.1276353。eCollection 2023年。前免疫。2023 PMID：37954596 免费PMC文章。审查。

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1. Döring Y，Pawig L，Weber C，Noels H。心血管疾病中的CXCL12/CXCR4趋化因子配体/受体轴。前生理学。2014;5:212.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Zou YR，Kottmann AH，Kuroda M，Taniuchi I，Littman DR。趋化因子受体CXCR4在造血和小脑发育中的作用。自然。1998;393:595–599.-公共医学
1. Tachibana K、Hirota S、Iizasa H、Yoshida H、Kawabata K、Kataoka Y、Kitamura Y、Matsushima K、Yoshinda N、Nishikawa S、Kishimoto T、Nagasawa T。趋化因子受体CXCR4对胃肠道血管化至关重要。自然。1998;393:591–594.-公共医学
1. Nagasawa T、Hirota S、Tachibana K、Takakura N、Nishikawa S、Kitamura Y、Yoshida N、Kikutani H、Kishimoto T。缺乏CXC趋化因子PBSF/SDF-1的小鼠的B细胞淋巴生成和骨髓造血缺陷。自然。1996;382:635–638.-公共医学
1. Zernecke A、Schober A、Bot I、von Hundelshausen P、Liehn EA、Mopps B、Mericskay M、Gierschik P、Biessen EA、Weber C。SDF1α/CXCR4轴有助于新生内膜增生和平滑肌祖细胞的募集。Circ Res.2005；96:784–791.-公共医学

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[2] Döring Y，Pawig L，Weber C，Noels H。心血管疾病中的CXCL12/CXCR4趋化因子配体/受体轴。前生理学。2014;5:212.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Zou YR，Kottmann AH，Kuroda M，Taniuchi I，Littman DR。趋化因子受体CXCR4在造血和小脑发育中的作用。自然。1998;393:595–599.-公共医学

[4] Zou YR，Kottmann AH，Kuroda M，Taniuchi I，Littman DR。趋化因子受体CXCR4在造血和小脑发育中的作用。自然。1998;393:595–599.-公共医学

[5] Tachibana K、Hirota S、Iizasa H、Yoshida H、Kawabata K、Kataoka Y、Kitamura Y、Matsushima K、Yoshinda N、Nishikawa S、Kishimoto T、Nagasawa T。趋化因子受体CXCR4对胃肠道血管化至关重要。自然。1998;393:591–594.-公共医学

[6] Tachibana K、Hirota S、Iizasa H、Yoshida H、Kawabata K、Kataoka Y、Kitamura Y、Matsushima K、Yoshinda N、Nishikawa S、Kishimoto T、Nagasawa T。趋化因子受体CXCR4对胃肠道血管化至关重要。自然。1998;393:591–594.-公共医学

[7] Nagasawa T、Hirota S、Tachibana K、Takakura N、Nishikawa S、Kitamura Y、Yoshida N、Kikutani H、Kishimoto T。缺乏CXC趋化因子PBSF/SDF-1的小鼠的B细胞淋巴生成和骨髓造血缺陷。自然。1996;382:635–638.-公共医学

[8] Nagasawa T、Hirota S、Tachibana K、Takakura N、Nishikawa S、Kitamura Y、Yoshida N、Kikutani H、Kishimoto T。缺乏CXC趋化因子PBSF/SDF-1的小鼠的B细胞淋巴生成和骨髓造血缺陷。自然。1996;382:635–638.-公共医学

[9] Zernecke A、Schober A、Bot I、von Hundelshausen P、Liehn EA、Mopps B、Mericskay M、Gierschik P、Biessen EA、Weber C。SDF1α/CXCR4轴有助于新生内膜增生和平滑肌祖细胞的募集。Circ Res.2005；96:784–791.-公共医学

[10] Zernecke A、Schober A、Bot I、von Hundelshausen P、Liehn EA、Mopps B、Mericskay M、Gierschik P、Biessen EA、Weber C。SDF1α/CXCR4轴有助于新生内膜增生和平滑肌祖细胞的募集。Circ Res.2005；96:784–791.-公共医学

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血管CXCR4通过维持动脉完整性限制动脉粥样硬化：来自小鼠和人类研究的证据

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