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.2017年4月12日8时132分。
doi:10.3389/fneur.2017.00132。 2017年电子收集。

Toll样受体4-髓样分化初级反应基因88通路通过介导干扰素-γ和白细胞介素-17A参与人类和实验性自身免疫性肌炎小鼠模型多发性肌炎的炎症发展

张洪雅 1, 方圆河 2, 明石 1, 王文秀 三, 田晓佳 1, 胡安康（Juan Kang） 1, 韩文娟 1, 吴锐（Rui Wu） 1, 周林福 1, 胡梦梦 1, 李晓波 1, 方幂 1, 赵刚（音译） 1, 洪格佳 1 4
附属公司

Toll样受体4-髓细胞分化初级反应基因88通路介导人和实验性自身免疫性肌炎小鼠模型中干扰素-γ和白细胞介素-17A参与多发性肌炎的炎症发展

张洪亚等。 前Neurol. .

摘要

目标：Toll样受体4（TLR4）是许多自身免疫性疾病发展的关键因素之一。为了确定TLR4在多发性肌炎（PM）发展中的可能作用，我们收集了PM患者和实验性自身免疫性肌炎（EAM）模型小鼠的肌肉样本。

方法：我们测量了EAM小鼠和PM患者的TLR4-MyD88通路相关因子、干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A）。然后，我们用TLR4拮抗剂TAK-242、IFN-γ或IL-17A抗体治疗EAM小鼠，观察上述因素的变化和炎症的发展。

结果：22例PM患者和EAM模型的肌肉组织中TLR4、MyD88和NF-κB的表达均显著上调。正如预期的那样，EAM小鼠血清中各种细胞因子水平明显升高，如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子-α、TGF-β、IFN-γ和IL-17A。此外，在PM患者和EAM小鼠中，IFN-γ和IL-17A的mRNA表达水平均显著增加。总之，这些因子的水平与EAM小鼠的肌肉炎症程度呈正相关。然而，当EAM小鼠接受TLR4拮抗剂TAK-242治疗时，IFN-γ和IL-17A的表达降低。当细胞因子被抗IFN-γ或抗IL-17A抗体中和时，EAM的炎症发展加剧或减轻。

结论：本研究为TLR4-MyD88通路可能通过介导IFN-γ和IL-17A参与PM的免疫机制提供了重要证据。

关键词：EAM模型；干扰素-γ；白细胞介素-17A；多发性肌炎；toll样受体4–MyD88通路。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
多发性肌炎（PM）患者和实验性自身免疫性肌炎（EAM）小鼠TLR4的免疫组织化学研究.（A–C）在PM患者的肌肉组织中，与对照组相比[Ctrl（A）]，TLR4在肌束周围、肌内膜和肌纤维中的浸润细胞中强烈表达[箭头所示（B、C）].（D–I）在EAM小鼠的肌肉组织中，对照组TLR4表达较弱（D），1开始上调 首次免疫后一周（E），在2点达到峰值 周（F），在3时衰减 周（G）和4 周（H）用苏木精对细胞核进行复染**P（P）<0.001与对照（Ctrl）。比例尺：50 微米。
图2
图2
多发性肌炎（PM）患者和实验性自身免疫性肌炎（EAM）小鼠TLR4通路相关分子mRNA表达的变化.（A）与对照组相比，PM患者活检组织中TLR4、MyD88和NF-κB的mRNA表达显著增加。（B）与对照组相比，2 首次免疫后数周。（C）与对照组相比，EAM小鼠脾脏TLR4、MyD88和NF-κB的mRNA表达在2 周**P（P）<0.001与对照（Ctrl）。
图3
图3
实验性自身免疫性肌炎（EAM）小鼠1-4岁时血清中炎性细胞因子水平的变化 首次免疫后数周.IFN-γ的浓度（A），IL-1β（B），IL-6（C），IL-10（D），IL-12（E）、IL-17A（F），转化生长因子-β（G）和肿瘤坏死因子（TNF）-α（H）通过Luminex分析检测到**P（P）<0.001, *P（P）<0.01,#P（P）<0.05,纳秒P（P） > 0.05，与对照组（Ctrl）相比。
图4
图4
多发性肌炎（PM）患者和实验性自身免疫性肌炎（EAM）小鼠干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A）的变化.（A–F）与对照组（Ctrl）相比，PM患者活检标本中IFN-γ和IL-17A的表达增加。（G–L）与对照组相比，EAM小鼠肌肉中IFN-γ和IL-17A的表达显著增加**P（P）<0.001, *P（P）<0.01,#P（P）<0.05，与对照组（Ctrl）相比。用苏木精对细胞核进行复染。比例尺：50 微米。
图5
图5
PM严重程度与toll样受体4（TLR4）–MyD88通路、干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A）的相关性.（A）HE染色显示实验性自身免疫性肌炎（EAM）小鼠在1-4岁时肌肉中有浸润细胞 首次免疫后数周。比例尺：100 微米。（B）不同时间点的肌肉炎症分级（Ctrl）。（C）肌肉力量评估**P（P）<0.001，与对照组相比。（D）EAM小鼠TLR4、MyD88、NF-κB、IFN-γ或IL-17A的表达分别与肌肉炎症分级呈正相关。
图6
图6
多发性肌炎（PM）需要Toll样受体4（TLR4）–MyD88通路.（A–D）HE染色显示，仅用生理盐水、脂多糖（LPS）或TAK-242处理的正常小鼠和实验性自身免疫性肌炎（EAM）小鼠的肌肉中均有浸润细胞。比例尺：100 微米。TAK-242治疗的EAM小鼠的炎症分级评估降低，肌肉力量增强（E、F）小鼠肌肉组织中MyD88、NF-κB、IFN-γ和IL-17A的mRNA表达在LPS处理后上调，在TAK-242处理后下调[（G–J）分别]。小鼠血清中IFN-γ和IL-17A分别在LPS或TAK-242治疗后升高或降低（K，L）. **P（P）<0.001，与仅用生理盐水治疗的EAM小鼠相比。
图7
图7
toll样受体（TLR4）介导的干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A）在实验性自身免疫性肌炎（EAM）发病过程中的不同作用.（A–D）HE染色显示正常小鼠和仅用生理盐水、抗IFN-γ或抗IL-17抗体处理的EAM小鼠的肌肉中有浸润细胞。比例尺：100 微米。EAM小鼠处理的抗IFN-γ抗体或抗IL-17抗体的炎症分级评估分别增加或减少，但肌肉力量较弱或较强（E、F）EAM小鼠处理的抗IL-17抗体或抗IFN-γ抗体的肌肉组织中IFN-γmRNA表达降低，但IL-17A增加（G、H）小鼠处理的抗IL-17或抗IFN-γ抗体的血清中IFN-γ或IL-17A分别降低或升高（I，J）. **P（P）<0.001，与仅用生理盐水治疗的EAM小鼠相比。
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