Selective Targeting of Cancer Cells by Oxidative Vulnerabilities with Novel Curcumin Analogs

doi:10.1038/s41598-017-01230-4

.2017年4月24日；7(1):1105.

doi:10.1038/s41598-017-01230-4。

新型姜黄素类似物通过氧化易损性选择性靶向癌细胞

附属公司

¹温莎大学化学与生物化学系，加拿大安大略省温莎市日落大道401号，N9B 3P4。
²浙江省温州市茶山大学城温州医科大学药学院化学生物学研究中心，邮编：325035。
^三温州医科大学药学院化学生物学研究中心，浙江省温州市茶山大学城，邮编325035。yiwang1122@gmail.com。
⁴温莎大学化学与生物化学系，加拿大安大略省温莎市日落大道401号，N9B 3P4。spandey@uwindsor.ca。

PMID： 28439094
预防性维修识别码：项目编号：C5430918
内政部： 10.1038/s41598-017-01230-4

新型姜黄素类似物通过氧化易损性选择性靶向癌细胞

克里斯托弗·皮格纳内利等。科学代表. 2017.

.2017年4月24日；7（1）：1105。

doi:10.1038/s41598-017-01230-4。

附属公司

¹温莎大学化学与生物化学系，加拿大安大略省温莎市日落大道401号，N9B 3P4。
²浙江省温州市茶山大学城温州医科大学药学院化学生物学研究中心，邮编：325035。
^三温州医科大学药学院化学生物学研究中心，浙江省温州市茶山大学城，邮编325035。yiwang1122@gmail.com。
⁴温莎大学化学与生物化学系，加拿大安大略省温莎市日落大道401号，N9B 3P4。spandey@uwindsor.ca。

PMID： 28439094
预防性维修识别码：项目编号：C5430918
内政部： 10.1038/s41598-017-01230-4

摘要

最近，研究集中于针对癌细胞的氧化和代谢脆弱性。由于稳定性和生物利用度较差，以及需要高有效剂量，针对此类敏感性的天然化合物，如姜黄素，未能取得进一步的临床进展。我们已经合成并评估了几种姜黄素的单羰基类似物的抗癌活性。有趣的是，与姜黄素相比，两种新的类似物（化合物A和I）提高了化学稳定性，并在多种人类癌细胞中具有更强的抗癌活性，包括三阴性炎症性乳腺癌细胞。特别是，活性氧的产生对癌细胞具有选择性，发生在线粒体崩溃和凋亡执行的上游。此外，化合物A与另一种癌症选择性/前氧化剂胡椒碱结合，可增强抗癌效果。最重要的是，化合物A对小鼠具有良好的耐受性，并且当腹腔注射时，可以有效抑制体内人类三阴性乳腺癌和白血病异种移植瘤的生长。因此，利用癌细胞中的氧化易损性可能是一种选择性和有效的方法来根除恶性细胞，正如本报告中所述的姜黄素类似物具有很高的治疗潜力。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图2
与天然姜黄素相比，姜黄素类似物在10种癌细胞系中显示出广泛的降低细胞活性的功效。用不同剂量的姜黄素、姜黄素类似物或普通化疗药物处理细胞48 小时。治疗后，使用WST-1细胞增殖试验，在450 测量纳米。Y轴是百分比平均值 ± SD从三个独立实验到DMSO控制和x轴是以微摩尔为单位的浓度。使用对数（抑制剂）与响应-可变斜率（四参数）曲线，使用GraphPrism6绘制结果图。(一)MV-4-11型(b条)NCI-H23标准(**c（c）**)SAOS-2型(d日)E6-1号机组(**e（电子）**)A549型(**（f）**)MG-63型(克)U-937型(小时)HCT-116型(我)MDA-MB-231型(j个)MDA-MB-468。

图3
姜黄素类似物选择性诱导几种肿瘤细胞株的凋亡。在规定剂量的处理后，细胞被染色以检测Annexin V和PI。(**a–d**)检测癌细胞系。使用基于图像的细胞术获得结果。(**e（电子）**)72时HCT-116显微照片小时。上图：放大400倍的亮场图像。底部：放大400倍，用Annexin V（绿色）、PI（红色）和Hoechst（蓝色）染色的荧光图像。(**f–i**)检测非癌细胞系。使用基于图像的细胞术获得结果。(j个)72岁时正常结肠细胞（NCM460）的显微照片小时。上图：放大400倍的亮场图像。底部：放大400倍，用Annexin V（绿色）、PI（红色）和Hoechst（蓝色）染色的荧光图像。对于每个图，Y轴代表了附件五（绿色）、PI（红色）、附件五和PI（黄色）阳性细胞的百分比，或者代表了附件五和PI（蓝色）阴性细胞的百分比。值表示为平均值 ± SD来自三个独立实验。显示的结果为48 小时，HCT-116和NCM460除外，当时为72小时小时。对于显微图像，比例尺为50微米。图像是三个独立实验的代表。使用双向方差分析多重比较进行统计计算*第页 < 0.05 vs对照组（DMSO）。

图4
姜黄素类似物治疗后选择性线粒体失稳。(**a–c**)对癌细胞株E6-1、MBA-MD-231和正常细胞株NHF进行48 小时。为了监测线粒体，将潜在细胞与TMRM孵育45 分析前分钟。使用基于图像的细胞术获得结果，Y轴代表TMRM阳性细胞的百分比，表示为平均值 ± SD来自三个独立实验。(d日)24小时TMRM（红色）和Hoechst（青色）染色的急性T细胞白血病（E6-1）细胞的荧光显微镜图像小时。比例尺25微米。(**e（电子）**)NHF的荧光显微镜图像在48℃时用TMRM（红色）和Hoechst（青色）染色小时。比例尺50微米。图像是三个独立试验的代表。(**（f）**)E6-1细胞处理24小时小时后，分离细胞质和线粒体部分并进行Western blot分析。(克)E6-1细胞治疗24小时小时后，对细胞进行裂解并进行Western blot分析。使用化学发光试剂显示条带。(小时)密度测定结果是使用图像J获得的，显示为BCL-2与BAX的比值，然后归一化为β-actin。结果代表了三项独立试验。使用单向方差分析多重比较进行统计计算*第页 < 0.05 vs对照组（DMSO）。

图5
姜黄素类似物通过多种途径诱导癌细胞凋亡。(一)E6-1（Jurkat）、显性阴性FADD（dnFADD）Jurkat和过度表达BCL-2 Jurkat治疗48例小时后对Annexin V和PI进行染色(b条)将E6-1细胞接种，并用或不用广谱caspase抑制剂ZVAD（oMe）-FMK处理48小时小时。对细胞进行Annexin V和PI染色。使用基于图像的细胞术获得结果，Y轴代表Annexin V（绿色）、PI（红色）、AnnexinV和PI（黄色）阳性细胞百分比，或Annexin-V和PI均为阴性细胞百分比（蓝色）。值表示为平均值 ± 来自三个独立实验的SD。(**c（c）**)E6-1细胞治疗24小时使用或不使用广谱半胱天冬酶抑制剂ZVAD（oMe）-FMK和所研究的化合物，对其进行裂解并进行Western blot分析。(d日)NHF和NCM460细胞处理48 小时和72 分别溶解小时，进行Western blot分析。用化学发光试剂观察条带。图像是三个独立实验的代表。使用双向方差分析多重比较进行统计计算*第页 < 0.05 vs%的对照组（DMSO）存活率；^# 第页 < 无Z-VAD（oMe）FMK组活细胞数为0.05vs%。

图6
姜黄素类似物依赖于氧化应激的产生来诱导细胞凋亡。(**a–c**)血癌（E6-1和U-937）和胰腺癌（BxPC-3）细胞系用H₂DCFDA在添加或不添加抗氧化剂、NAC和研究化合物3 小时。使用基于图像的细胞术获得结果，Y轴代表DCF阳性细胞的百分比。(**d–f日**)用抗氧化剂NAC或不使用NAC处理癌细胞系48 小时。治疗后，对细胞进行Annexin V和PI染色。使用基于图像的细胞术获得结果，Y轴代表膜联蛋白V（绿色）、PI（红色）、膜联蛋白V和PI（黄色）阳性或膜联蛋白V和PI（蓝色）均阴性的细胞百分比。(克)E6-1细胞治疗24小时使用或不使用NAC和所研究的化合物，溶解并进行Western blot分析。用化学发光试剂观察条带。(小时)用所研究的化合物处理细胞24或48 小时。然后移除治疗组，并用培养基替换各组。24、48或72之后小时后，用台盼蓝计数细胞数。(我–j个)用所研究的化合物处理结直肠癌细胞（HCT-116）和正常结肠细胞（NCM460），并监测6和24时ROS的产生使用H的小时数₂DCFDA。使用基于图像的细胞术获得结果，Y轴代表DCF阳性细胞的百分比。所有图形值均表示为平均值 ± SD来自三个独立实验。使用双向方差分析多重比较进行统计计算(**d-f型**)和单向方差分析多重比较**（a–c）**,**i–j**)*第页 < 对照组（DMSO）活细胞或DCF[+]细胞0.05vs%；^# 第页 < 未经NAC治疗组的活细胞或DCF[+]细胞分别为0.05vs%。

图7
癌细胞系和非癌细胞系氧化应激相关基因表达的比较变化。用载体对照（DMSO）或1 6μM化合物A 小时。RNA分离和随后的RT²进行PCR分析。三项独立试验的结果显示，化合物a治疗后，与对照组相比发生了折叠变化。Y轴：基因。X轴：折叠-更改为控制。红色虚线设置为相对折叠式更改1，表示控件。

图8
化合物A和PL对多种肿瘤细胞株选择性诱导凋亡的协同作用。(**a、 b条**)用H处理E6-1和U-937细胞系₂DCFDA然后与化合物A单独使用，与NAC或PL单独使用，或与NAC和PL共同使用3 监测ROS生产的小时数。使用基于图像的细胞术获得结果。Y轴代表DCF阳性细胞的百分比。(**c–f**)用二甲基亚砜、化合物A或单独与NAC或PL联合，或同时与NAC和PL联合治疗三阴性乳腺癌（SUM-149，MDA-MB-231）和血癌（E6-1，U-937）细胞株48 小时。治疗后，对细胞进行Annexin V和PI染色。使用基于图像的细胞术获得结果。(**g–i类**)从健康志愿者、正常人成纤维细胞（NHF）和结肠（NCM460）细胞中获得的外周血单个核细胞（PBMC）被单独或组合剂量处理48个小时。治疗后，对细胞进行Annexin V和PI染色。使用基于图像的细胞术获得结果。Y轴代表膜联蛋白V（绿色）、PI（红色）、膜联蛋白V和PI（黄色）阳性的细胞百分比，或膜联蛋白V和PI（蓝色）均为阴性的细胞百分比。所有图形值均表示为平均值 ± SD来自三个独立实验。使用双向方差分析多重比较进行统计计算(**a–d**,**g–i类**)或单向方差分析多重比较(**e、如果**). *第页 < 0.05 vs%活细胞或DCF[+]对照细胞（DMSO）；^@ 第页 < PL、NAC和化合物A处理组的活细胞或DCF[+]细胞为0.05vs%；^& 第页 < 用化合物A处理的组的0.05vs%活细胞或DCF[+]细胞；^$ 第页 < PL治疗组的活细胞或DCF[+]细胞分别为0.05vs%。

图9
腹腔注射化合物A有效抑制三阴性乳腺癌和血癌异种肿瘤生长。免疫功能低下小鼠皮下注射癌细胞系，并允许肿瘤形成。每隔一天进行一次治疗，并将研究化合物或等效溶媒对照品腹腔注射五周。每周测量两次肿瘤体积和质量。(一)MV-4-11异种移植物研究使用约5.0 mg/kg化合物A和5.0 mg/kg姜黄素。结果对控制（n）具有代表性 = 5），化合物A（n = 5）和姜黄素（n = 4）治疗组，每只小鼠两个肿瘤。(b条)MDA-MB-231异种移植物研究使用约7.5 mg/kg化合物A。结果代表对照组（n = 3）和化合物A（n = 4）每个小鼠都有一个肿瘤。比例尺是1厘米。(**c（c）**)来自MDA-MB-231研究的切片肿瘤组织的免疫组织化学分析。每一部分都经过特定的抗体，然后是生物素化的二级抗体。使用DAB过氧化物酶HRP底物试剂盒（棕色）进行检测，然后进行苏木精复染（紫色）。使用倒置亮场显微镜获得图像。切片结果代表了三个单独的肿瘤。比例尺为50微米。使用单向方差分析进行统计分析*第页 < 0.05 vs对照组肿瘤体积。

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