Hyperglycemia-induced Renal P2X7 Receptor Activation Enhances Diabetes-related Injury

doi:10.1016/j.ebiom.2017.04.011

.2017年5月：19:73-83。

doi:10.1016/j.ebiom.2017.04.011。 Epub 2017年4月20日。

高血糖诱导的肾脏P2X7受体激活增强糖尿病相关损伤

罗伯特·曼齐斯¹, 约翰·W·R·布斯², 约翰·马林斯^三, 马修·A·贝利^三, 弗雷德里克·W·K·谭⁴, 吉尔·T·诺曼², 罗伯特·J·昂文⁵

附属公司

¹英国爱丁堡大学英国心脏基金会心血管科学中心。电子地址：robert.menzies@ed.ac.uk。
²伦敦大学学院肾脏病中心，伦敦大学学院，英国伦敦。
^三英国爱丁堡大学英国心脏基金会心血管科学中心。
⁴英国伦敦帝国理工学院医学系帝国理工学院肾脏与移植中心。
⁵伦敦大学学院肾脏病中心，伦敦大学学院，英国伦敦；心血管和代谢疾病（CVMD）iMed，阿斯利康，瑞典哥德堡。

PMID： 28434946
预防性维修识别码： 5440600菲律宾比索
内政部： 2016年10月10日/j.ebiom.2017.04.011

高血糖诱导的肾脏P2X7受体激活增强糖尿病相关损伤

罗伯特·曼齐斯等。 EBioMedicine公司. 2017年5月.

.2017年5月：19:73-83。

doi:10.1016/j.ebiom.2017.04.011。 Epub 2017年4月20日。

作者

罗伯特·曼齐斯¹, 约翰·W·R·布斯², 约翰·马林斯^三, 马修·A·贝利^三, 弗雷德里克·W·K·谭⁴, 吉尔·T·诺曼², 罗伯特·J·昂文⁵

附属公司

¹英国爱丁堡大学英国心脏基金会心血管科学中心。电子地址：robert.menzies@ed.ac.uk。
²伦敦大学学院肾脏病中心，伦敦大学学院，英国伦敦。
^三英国爱丁堡大学英国心脏基金会心血管科学中心。
⁴英国伦敦帝国理工学院医学系帝国理工大学肾脏和移植中心。
⁵伦敦大学学院肾脏病中心，伦敦大学学院，英国伦敦；心血管和代谢疾病（CVMD）iMed，阿斯利康，瑞典哥德堡。

PMID： 28434946
预防性维修识别码： 5440600菲律宾比索
内政部： 2016年10月10日/j.ebiom.2017.04.011

摘要

糖尿病是肾脏疾病的主要病因。肾小球系膜扩张和纤维化是糖尿病肾病的标志，这被认为是通过循环巨噬细胞的浸润而促进的。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）已被证明在肾脏疾病中能吸引巨噬细胞。P2X7受体（P2X7R）在巨噬细胞上高度表达，是多种组织中促炎信号的重要组成部分。我们发现，糖尿病患者肾脏P2X7R的表达与严重的系膜扩张、肾小球滤过功能受损（≤40ml/min/1.73sq.m.）和间质纤维化增加有关。P2X7R激活增强了高糖培养的人系膜细胞中MCP-1的释放。在小鼠中，P2X7R缺乏可阻止肾小球巨噬细胞的吸引和IV型胶原的沉积；然而，在人类糖尿病肾病中常见的更严重的间质炎症和纤维化并未建模。最后，我们证明P2X7R抑制剂（AZ11657312）可以在糖尿病肾病模型中建立高血糖后减少肾巨噬细胞的蓄积。总的来说，这些数据表明P2X7R的激活可能导致糖尿病患者肾脏疾病的高发病率。

关键词：CKD；细胞因子；葡萄糖；第2页；嘌呤；肾。

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数字

图1
人类糖尿病肾病的肾脏P2X7R。肾小球中表达（a）P2X7R蛋白和（b）CD68+单核细胞的患者活检用黑色箭头表示。在最严重的病例中，（c）P2X7R染色和（d）CD68+染色的间质在炎症区域重叠。与薄基底膜（TBM=3）对照组相比，间质（DNInt=7）、肾小球（DNGlom=5）P2X7R免疫反应阳性患者的肾小球滤过率（eGFR）（e）、纤维化（f）和系膜扩张（g）的估计值*P<0.05，**P<0.01 DNint与TBM.a，b×200 mag c，d×100 mag。

图2
肾小球系膜P2X7R和MCP-1。在高糖条件下，用BzATP激活P2X7R可增加pHMC的MCP-1分泌（a）。正常和高糖条件下系膜细胞中P2X7R蛋白的表达（b）。P2X7R抑制剂（A438079）对MCP-1分泌的影响（c）。在9个单独的实验中，减去正常葡萄糖MCP-1的释放，突出显示了单独阻断P2X7R后MCP-1减少的绝对幅度（d）*与基线相比，P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；†与30 mM D pHMC相比，P<0.05，††P<0.01，†↓P<0.01P<0.0001，4 mM D+BzATP vs.30 mM D+BzATP。

图3
P2X7R缺陷小鼠和STZ诱导的肾小球巨噬细胞增多。STZ注射后血糖的变化（a）。肾脏P2X7 mRNA水平（b）。WT（bi）和P2X7R-缺陷小鼠（bii）的肾小球P2X7R染色。STZ（c）后肾小球巨噬细胞聚集。WT（ci）和P2X7R缺陷小鼠（cii）的肾小球CD68染色。STZ（d）后肾小球IV型胶原沉积增加。四型胶原染色在WT（di）和P2X7R缺陷小鼠（dii）中的免疫定位*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。WT：野生型。STZ：链脲佐菌素。KO:P2X7R缺陷小鼠。b–d×200磁。

图4
P2X7R抑制剂对血糖水平和肾功能的影响。在第12周（a）测量血糖。终末血清中的血清肌酐浓度（b）和白蛋白排泄率（AER）（c）*P<0.05 UNx STZ组与Sham或UNx Veh组比较****P<0.0001 UNx STZ组与Sham或UNx Veh组比较。在12周时进行测量。

图5
P2X7R在大鼠肾脏中的免疫定位。UNx（a）期间收集的正常Wistar汉族肾脏。一周12只车用注射UNx Wistar Han大鼠的肾组织（b）。第12周（c），UNx STZ Veh大鼠肾脏中具有代表性的P2X7R染色。P2X7R染色和STZ注射UNx大鼠，其中抗P2X7抗体与其结合肽（1:1）预先吸收，以证明抗体特异性（d）。a–d×200磁。

图6
P2X7R抑制剂对糖尿病肾巨噬细胞蓄积的影响。间质巨噬细胞丰度（a）。肾间质CD68染色，用黑色箭头表示，在具有最小巨噬细胞染色的假处理大鼠肾脏中（b），UNx STZ药物载体处理的糖尿病大鼠肾脏具有间质巨噬细胞聚集（c），UNx STZ大鼠接受10 mg/kg P2X7Ri（d）和50 mg/kg P2X7Ri处理的大鼠肾脏（e）。肾小球巨噬细胞丰度（f）。在12周时进行测量*P<0.05 UNx STZ组与Sham或UNx Veh NS组比较；不显著。c–f×200磁。

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