Respiratory chain complex III deficiency due to mutated BCS1L: a novel phenotype with encephalomyopathy, partially phenocopied in a Bcs1l mutant mouse model

doi:10.1186/s13023-017-0624-2

.2017年4月20日；12(1):73.

doi:10.1186/s13023-017-0624-2。

BCS1L突变导致呼吸链复合物III缺乏：脑肌病的一种新表型，在BCS1L突变小鼠模型中部分复制

附属公司

¹瑞典隆德市隆德大学临床科学系儿科科，22184。
²芬兰赫尔辛基Folkhälsan研究中心。
^三瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院阿斯特里德·林格伦儿童医院。
⁴赫尔辛基大学医学院，芬兰赫尔辛基。
⁵瑞典隆德隆德大学临床科学系线粒体医学。
⁶瑞典隆德斯科纳地区地区实验室病理学系。
⁷瑞典隆德大学实验医学系临床遗传学系。
⁸瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院遗传代谢疾病中心。
⁹瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所分子医学和外科。
¹⁰瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所医学生物化学和生物物理系。
¹¹马克斯·普朗克老龄生物学研究所——瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所实验医学部代谢疾病科卡罗林斯加研究所实验室。
¹²瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所分子医学中心生命科学实验室分子医学与外科。
¹³瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院病理科。
¹⁴瑞典隆德市隆德大学临床科学系儿科科，22184。Erik.Eklund@med.lu.se。

PMID： 28427446
预防性维修识别码：项目编号5399415
内政部： 10.1186/s13023-017-0624-2

BCS1L突变导致呼吸链复合物III缺乏：脑肌病的新表型，在BCS1L突变小鼠模型中部分复制

萨拉·泰格尔伯格等。孤儿J罕见疾病. 2017.

.2017年4月20日；12(1):73.

doi:10.1186/s13023-017-0624-2。

附属公司

¹瑞典隆德市隆德大学临床科学系儿科科，22184。
²芬兰赫尔辛基Folkhälsan研究中心。
^三瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院阿斯特里德·林格伦儿童医院。
⁴芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学医学院。
⁵瑞典隆德隆德大学临床科学系线粒体医学。
⁶瑞典隆德Skåne地区地区实验室病理学系。
⁷瑞典隆德大学实验医学系临床遗传学系。
⁸瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院遗传代谢疾病中心。
⁹瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所分子医学和外科。
¹⁰瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所医学生物化学和生物物理系。
¹¹马克斯·普朗克老龄生物学研究所——瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所实验医学部代谢疾病科卡罗林斯加研究所实验室。
¹²瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所分子医学中心生命科学实验室分子医学与外科。
¹³瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院病理科。
¹⁴瑞典隆德市隆德大学临床科学系儿科科，22184。Erik.Eklund@med.luse。

PMID： 28427446
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内政部： 10.1186/s13023-017-0624-2

摘要

背景：由缺陷呼吸链复合体III（CIII）引起的线粒体疾病相对少见。11个亚单位CIII的组装通过插入Rieske铁硫蛋白完成，这是BCS1L蛋白不可或缺的过程。BCS1L基因突变是CIII缺乏症最常见的诊断原因，该基因突变引起的表型谱很广。

结果：对一例CIII缺乏症进行了深入调查，以评估呼吸链功能和装配，以及大脑、骨骼肌和肝脏组织学。对外显子进行测序以寻找致病突变。患者的血小板和肌肉线粒体出现呼吸缺陷，成纤维细胞线粒体中检测到CIII组装缺陷。该患者是BCS1L中两个新突变的复合杂合子，即c.306A>T和c.399delA。在大脑皮层观察到一种特殊的星形胶质细胞增生和广泛的小胶质细胞丢失。进一步分析显示肝脏中Kupffer细胞丢失。GRACILE综合征是导致出生后早期死亡的最严重的BCS1L相关疾病，在患有该综合征的婴儿中未发现这些变化，但在BCS1L缺乏敲除小鼠模型中得到了部分证实。

结论：我们描述了BCS1L中导致CIII缺陷的两种新的复合杂合突变。其中一个突变的致病性出乎意料，这表明在调查这些患者时，将下一代测序与生化方法相结合的重要性。我们进一步发现大脑、骨骼肌和肝脏的新表现，包括特殊的常驻巨噬细胞（小胶质细胞和枯否细胞）的异常。这些新的表型促进了我们对BCS1L突变引起的CIII缺陷的理解。

关键词：装配系数；桶状皮层；蓝色天然凝胶电泳；脑病；肝病；小胶质细胞；线粒体疾病；呼吸链；呼吸测定法。

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数字

图1
呼吸测定表明线粒体疾病。一 *上部面板*患者和对照组的血小板线粒体呼吸(n个 = 13; 1个月-3年；平均值 ± SD）。呼吸用pmol O表示₂/秒/10⁸血小板。诱导呼吸状态和激活呼吸复合物定义在x轴上。完整血小板的常规内源性基础呼吸；以下细胞膜渗透：OXPHOS_CI公司，在ADP和CI底物（丙酮酸盐、苹果酸盐和谷氨酸盐）存在下磷酸化呼吸（OXPHOS）；牛津大学_CI+CIIADP、CI和CII（琥珀酸）底物存在下的呼吸；LEAK，寡粘菌素抑制非磷酸化基础呼吸（存在CI和CII底物）；电子交易系统_CI+CII解偶联剂（FCCP）诱导的电子传输系统（ETS）最大非磷酸化容量；电子交易系统_CII公司最大非磷酸化CII相关呼吸。*下部面板*：患者血小板和一个对照样品的底物、解偶联剂、抑制剂滴定协议的代表性痕迹。连续添加洋地黄素（用于渗透）、苹果酸和丙酮酸（DMP）、ADP、谷氨酸（Glu）、琥珀酸（Succ）、寡霉素（Oligo），使用FCCP进行解偶联剂滴定，鱼藤酮（Rot），最后添加抗霉素（Anti）。b条患者和对照组的肌肉线粒体功能(n个 = 11; 0-5年；平均值 ± SEM）。谷氨酸底物组合产生线粒体ATP + 琥珀酸、谷氨酸 + 苹果酸，TMPD + 抗坏血酸盐、丙酮酸盐 + 苹果酸、棕榈酰-L-肉碱 + 苹果酸、琥珀酸 + 只有鱼藤酮和琥珀酸盐。**c（c）**呼吸链酶（NADH-辅酶Q还原酶（复合物I）、NADH-细胞色素c还原酶 + 三），琥珀酸脱氢酶（复合物II），琥珀酸酯细胞色素c还原酶（复合体I + 三）和细胞色素c氧化酶（复合物IV）。所有活动都是相对于控件表示的。线粒体ATP生成和呼吸链酶活性测定为分离线粒体中柠檬酸合成酶的单位/单位活性

图2
患者成纤维细胞和肝脏的蓝色天然PAGE和蛋白质印迹分析。一采用BN-PAGE技术分析成纤维细胞线粒体中呼吸链复合物I-IV（CI-CIV）、CIII组装物和来自患者（P）和对照（C1-C3）的BCS1L蛋白的存在。C1和C2是来自健康孕妇脐带的成纤维细胞，C3是来自没有线粒体疾病症状的儿童的成纤维纤维细胞。使用针对该蛋白的抗体检测BCS1L的单体（下带）和低聚物（上带）。使用针对两个CIII亚单位RISP（成熟CIII）和CORE1（低带前CIII，高带成熟CIII的抗体来研究CIII。使用NDUFV1抗体评估CI。分别用30kDa IP和细胞色素c氧化酶亚基Va（COXVa）抗体检测CII和CIV。数据显示患者细胞中成熟CIII复合物（合并RISP）明显减少，BCS1L蛋白丢失。患者细胞和C3中其他复合物（CI、CII和CIV）的数量少于C1和C2，但各复合物的比例在样品之间相似。b条对患者（P）和两个对照组（C1和C2）的肝匀浆和成纤维细胞进行Western blot分析。BCS1L蛋白缺失和肝脏RISP明显降低与BCS1L缺乏一致

图3
*BCS1L公司*患者和父母的突变。桑格测序法*BCS1L公司*患者、父母和控制基因组DNA中的基因。一约306A > T继承自父亲和(b条)约399delA继承自母亲。**c（c）**父亲的cDNA序列显示野生型转录本和少量正确剪接的转录本携带c.306A > T突变，而(d日)母亲cDNA的测序显示携带c.399delA突变的转录物的表达。**e（电子）**c.306A的转录特异性RT-PCR分析 > 患者和对照组成纤维细胞T剪接位点突变。上面的凝胶显示了从患者（P）而非对照（C）成纤维细胞cDNA扩增出的346 bp片段，证实患者中存在错误拼接的转录物。下面的凝胶显示了从对照组和患者cDNA中扩增出的373 bp野生型片段。星号表示可能来自部分剪接的转录本的较大片段，该转录本在外显子3和4之间保留了98-bp内含子。在患者样本的–RT（负逆转录酶）对照中也可以微弱地检测到类似大小的片段。H（H）₂O表示无模板的对照PCR反应

图4
患者大脑中Rieske铁硫蛋白（RISP）免疫反应降低。一对照组和对照组枕皮质RISP的免疫染色(b条)病人的大脑。对照组皮层神经元细胞中RISP的细胞质定位(**c（c）**)患者大脑中RISP免疫反应减少(d日). 比例尺100μm

图5
患者大脑和肝脏免疫组织化学。(一)星形胶质细胞标志物胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）的免疫反应性增强和星形胶质细胞形态的变化，这是星形胶质细胞活化的两个经典迹象，可以在患者的枕皮质中看到(*e（电子）*-小时)但不在控制大脑中(一-d日). 第四层下部的活化不太明显(克,b条对于ctrl），与第IV层上部较强的激活相比(如果,一对于ctrl）和第V-VI层(小时,*c（c）*对于ctrl）。插图a-c和f-h中的区域分别显示在图d和e中。(b条)小胶质标记物IBA1的免疫染色显示Lund患者皮层中的小胶质细胞及其突起的丢失(一)与对照组相比(b条). (**c（c）**)在患者肝脏中可以看到类似的枯否细胞丢失(一)和控制(b条). 比例尺100μm

图6
纯合子初级体感皮层桶状野的局部星形胶质细胞激活*背景1l* ^c.232A>克鼠标。(一)星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的免疫染色显示，星形胶质细胞在原发性体感皮层（S1BF）的桶状野中有局部活化*背景1l* ^c.232A>克老鼠，但不是对照动物。(b条)根据Paxinos和Franklin（2001）[36]，S1BF的示意图。(**c（c）**)星形胶质细胞激活显示了一种模式，在这种模式中，皮层V层的上部受到的影响较小(克,b条与受影响更严重的层II-IV相比(如果,一对于ctrl）和第V层的下部和第VI层的上部(小时,*c（c）*对于ctrl）。插图a-c和f-h中的区域分别显示在图d和e中。(d日)小胶质细胞的数量或表型在*背景1l* ^c.232A>克鼠标与控件进行比较。比例尺(一)500微米(b条)d日和*e（电子）*100μm和一-*c（c）*,如果-小时50微米(**c（c）**)100微米

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[1] Lightowlers RN、Taylor RW、Turnbull DM。导致线粒体疾病的突变：有什么新的发现，还有什么挑战？科学。2015;349(6255):1494–9. doi:10.1126/science.aac7516。-内政部-公共医学

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[4] Parikh S、Goldstein A、Koenig MK、Scaglia F、Enns GM、Saneto R等。线粒体疾病的诊断和管理：线粒体医学学会的共识声明。Genet Med.2015；17(9):689–701. doi:10.1038/gim.2014.177。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] Fernandez-Vizarra E，Zeviani M.线粒体复合物III缺陷的原因是核基因突变。前发电机。2015;6:134. doi:10.3389/fgene.2015.00134。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Fernandez-Vizarra E，Zeviani M.线粒体复合物III缺陷的原因是核基因突变。前发电机。2015;6:134. doi:10.3389/fgene.2015.00134。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Smith PM，Fox JL，Winge DR。细胞色素bc（1）复合物的生物发生和组装因子的作用。Biochim生物物理学报。2012;1817(2):276–86. doi:10.1016/j.bbabio.2011.11.009。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Smith PM，Fox JL，Winge DR。细胞色素bc（1）复合物的生物发生和组装因子的作用。Biochim生物物理学报。2012;1817(2):276–86. doi:10.1016/j.bbabio.2011.11.009。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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