M2 microglia promotes neurogenesis and oligodendrogenesis from neural stem/progenitor cells via the PPARγ signaling pathway

doi:10.18632/oncotarget.15774

.2017年3月21日；8(12):19855-19865.

doi:10.18632/目标15774。

M2小胶质细胞通过PPARγ信号通路促进神经干/祖细胞的神经发生和少突胶质细胞生成

袁济超^1 2, 葛宏飞¹, 刘伟（音译）¹, 朱海涛¹, 陈亚兴¹, 张宣¹, 杨扬¹, 伊因¹, 陈伟祥¹, 吴万江¹, 杨云峰¹, 林江凯¹

附属公司

PMID： 28423639
预防性维修识别码：项目编号：5386728
内政部： 10.18632/目标15774

M2小胶质细胞通过PPARγ信号通路促进神经干/祖细胞的神经发生和少突胶质细胞生成

袁济超等。 Oncotarget公司. 2017.

.2017年3月21日；8(12):19855-19865.

doi:10.18632/目标15774。

作者

袁济超^1 2, 葛宏飞¹, 刘伟（音译）¹, 朱海涛¹, 陈亚兴¹, 张宣¹, 杨扬¹, 伊因¹, 陈伟祥¹, 吴万江¹, 杨云峰¹, 林江凯¹

附属公司

¹第三军医大学西南医院神经外科和神经创伤重点实验室，重庆400038。
²第三军医大学西南医院神经内科，重庆400038。

PMID： 28423639
预防性维修识别码：项目编号：5386728
内政部： 10.18632/目标15774

摘要

神经干/祖细胞（NSPC）是神经损伤后细胞替代治疗的重要细胞来源。如何诱导NSPC向神经元和少突胶质细胞分化是神经科学研究中的一个挑战性问题。在本研究中，我们将小胶质细胞极化为M1和M2表型，利用其上清液诱导NSPC分化，并研究不同小胶质细胞表型对NSPC分化的影响及其机制。我们发现，在接触M1表型上清液后，NSPC分化为较少的Tuj-1+和Olig2+细胞，但更多的GFAP+细胞。同时，M2小胶质细胞上清液诱导的NSPC分化产生的Tuj-1+和Olig2+细胞数量显著增加，GFAP+细胞数量减少。我们还观察到，PPARγ的内源性配体15d-PGJ2在M2表型上清液中升高，可以激活NSPC中的PPARγ表达，而使用PPARγ抑制剂GW9662可以降低分化神经元和少突胶质细胞的百分比。我们的研究结果证实，M2小胶质细胞上清液可以激活PPARγ信号通路，促进NSPC分化的神经发生和少突胶质细胞生成。本研究为诱导NSPC定向分化提供了进一步的理论依据。

关键词：15d-PGJ2；M2小胶质细胞；NSPC；PPARγ；区别。

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利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。不同干预条件下极化小胶质细胞的表型变化**
(A类)小胶质细胞实验时间表的方案。无血清培养基诱导极化小胶质细胞表型变化(B类)，脂多糖+干扰素-γ(C类)和IL-4(D类)24小时后，M1亚型特异性标记物iNOS和CD86在LPS+IFN-γ极化小胶质细胞中表达更高，而M2亚型特异性标记物CD206和Arg1在IL-4极化小胶质中表达更为高。WB结果(E类,F类)和PCR(**G公司**)检测结果一致。N个=8，巴=50μm**P（P）<0.01.

**图2。去除干预后24小时M1和M2小胶质细胞表型维持**
小胶质细胞经LPS+IFN-γ和IL-4极化24小时后，用无血清培养基取代LPS+IFN-γ和IL-4，再培养24小时，约50%经LPS+IFN-γ极化的小胶质细胞仍表达M1亚型特异性标记物iNOS和CD86，iNOS mRNA和CD86 mRNA仍高表达(A类). 大约有一半被IL-4极化的小胶质细胞表达M2亚型特异性标记物CD206和Arg1(B类). 这两个标记物的表达水平与M0小胶质细胞不同，差异具有统计学意义(**C–F类**).N个=8，巴=50μm。*P（P）<0.05, **P（P）<0.01.

图3
(A类)相差照片显示神经球悬浮生长。(B类)和(C类)免疫染色显示分离的细胞表达Nestin（绿色）和SOX2（红色）。(D类——F类)神经干细胞分化为神经元（Tuj-1）、星形胶质细胞（GFAP）和少突胶质细胞（Olig2）的免疫荧光鉴定。细胞核用DAPI染色为蓝色。(**G公司**)NSPC实验时间表方案。棒材=20μm。

**图4。不同小胶质细胞上清液诱导NSPC分化**
分别收集M0、M1和M2小胶质细胞上清液，加入1%FBS诱导NSPC分化14天。(A类)免疫荧光(B类——D类)分别对NSPC神经元（Tuj-1）、少突胶质细胞（Olig2）和星形胶质细胞（GFAP）的分化百分比进行统计分析。WB结果(E类)显示M2小胶质细胞上清液上调了NSPC中Tuj-1和Olig2的表达水平，并降低了GFAP的表达。M0、M1和M2小胶质细胞上清液诱导的Tuj-1、Olig2和GFAP+细胞的差异均具有统计学意义(**F–H（飞行高度）**).N个=8，巴=50μm。*P（P）<0.05, **P（P）<0.01.

**图5。M0、M1和M2小胶质细胞中释放的15D-PGJ2**
(A类)在12V或15V电压下，我们将溶剂体系（315.3分子量，M-H-）分为定量离子（271.2分子量）和定性离子（203.1分子量）。(B类——D类)15d-PGJ的LC-MS分析₂在M0、M1和M2小胶质细胞中。(E类)15d-PGJ水平的统计分析₂使用LC-MS(F类)15d-PGJ的统计分析₂ELISA水平。(**G公司**,**H（H）**)WB检测不同小胶质细胞上清液诱导的NSPC中PPARγ表达。N个= 8,*P（P）<0.05, **P（P）<0.01.

**图6。PPARγ的抑制降低了M2小胶质细胞诱导的NSPCs向神经元和少突胶质细胞的分化**
提前1h加入GW9662（30μmol/ml）以阻断PPARγ活性，然后加入M2上清液或M1上清+15d-PGJ₂添加（1 ngl/ml，与M1上清液浓度相同）诱导NSPC分化。在整个分化过程中，15d-PGJ的浓度₂GW9662分别维持在1 ngl/ml和30μmol/ml。(A类,B类)WB在NSPC分化第14天显示PPARγ表达。(C类)免疫荧光(D类——F类)神经元（Tuj-1）、少突胶质细胞（Olig2）和星形胶质细胞（GFAP）从NSPC分化百分比的统计分析。(**G公司**)WB结果。(**H（H）**——J型)WB的统计分析。N个=8，巴=50μm。N.S.表示无显著差异，*P（P）<0.05, **P（P）<0.01.

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