Oncogenic MCT-1 activation promotes YY1-EGFR-MnSOD signaling and tumor progression

doi:10.1038/oncsis.2017.13

.2017年4月10日；6（4）：e313。

doi:10.1038/oncsis.2017.13。

癌基因MCT-1激活促进YY1-EGFR-MnSOD信号传导和肿瘤进展

H-Y曾¹, Y-A陈¹, J Jen（詹）², P-C沈¹, L-M陈¹, T-D林¹, Y-C王², H-L Hsu公司¹

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内政部： 10.1038/oncsis.2017.13

癌基因MCT-1激活促进YY1-EGFR-MnSOD信号传导和肿瘤进展

H-Y曾等。肿瘤发生. 2017.

.2017年4月10日；6（4）：e313。

doi:10.1038/oncsis.2017.13。

作者

H-Y曾¹, Y-A陈¹, J Jen（詹）², P-C沈¹, L-M陈¹, T-D Lin公司¹, Y-C王², H-L Hsu公司¹

附属公司

¹国立卫生研究院分子与基因组医学研究所，台湾苗栗县竹南。
²国立成功大学药理学系，台湾台南。

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内政部： 10.1038/oncsis.2017.13

摘要

肿瘤细胞通常会产生高水平的活性氧（ROS），并显示出增强的ROS清除系统。然而，平衡癌细胞中抗氧化和氧化应激的分子机制尚不清楚。在这里，我们确定T细胞恶性肿瘤1（MCT-1）活性的致癌多拷贝促进细胞内ROS和线粒体超氧化物的生成。MCT-1的过度表达抑制了p53的积累，但通过YY1-EGFR信号级联提高了锰依赖性超氧化物歧化酶（MnSOD）的水平，从而保护细胞免受氧化损伤。相反，限制肺癌细胞中ROS的生成和/或靶向YY1可有效抑制MCT-1诱导的EGFR-MnSOD信号通路和细胞侵袭性。值得注意的是，MCT-1在肺癌细胞中的过度表达促进了肿瘤的进展、坏死和血管生成，并增加了微环境中促瘤M2巨噬细胞和癌相关成纤维细胞的数量。临床证据进一步证实，MCT-1的高表达与肺癌患者YY1、EGFR和MnSOD表达增加相关，并伴有肿瘤复发、总体生存率低和EGFR突变状态。总之，这些数据表明MCT-1致癌途径与氧化代谢和肺癌的发生有关。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
MCT-1过度表达促进YY1-EGFR信号传导。分析过表达V5标记的MCT-1（V5-MCT-1）或具有耗尽的内源性MCT-1（shMCT-1）的MCF-10A细胞和A549细胞及其比较对照。(一)当A549细胞饥饿24小时时，评估YY1、EGFR和p53的表达 h，然后用EGF刺激（20 ng/ml）和胰岛素（10 μg/ml）1 小时(b条)对A549细胞中MCT-1敲除和干扰敲除（NC2）的两个不同克隆（#3–9和#3–10）在EGF/胰岛素刺激1小时后的YY1、EGFR和p53表达进行分析小时(**c（c）**)饥饿24小时后，检测不同程度MCT-1敲除（克隆#1和#2）和干扰敲除的MCF-10A细胞 h后，EGF/胰岛素刺激1 h.在与对照组进行比较之前，将蛋白质量标准化为GAPDH，将磷酸化EGFR水平标准化为总EGFR。(d日)在不同MCT-1水平的A549细胞中检测YY1 mRNA水平。(**e（电子）**)用MCT-1敲除的不同A549细胞系（#3-9和#3-10）和打乱敲除载体（NC2）的A549细胞定量EGFR mRNA的相对水平。(**（f）**)半衰期(T型_1/2)放线菌素D处理后检测A549细胞中YY1 mRNA的表达。数据表示平均值±标准差(n个=3). ***P（P）*<0.01和****P（P）*<0.001.

图2
MCT-1过度表达通过YY1保护细胞免受氧化应激。研究了YY1敲除（shYY1）或干扰敲除的MCF-10A细胞（对照组和MCT-1）。(一)分析不同MCT-1和YY1水平细胞中EGFR和p53的表达。将蛋白质量标准化为GAPDH，并与加扰对照（通道1）进行比较。(b条)显示了相对EGFR启动子活性。(**c（c）**)显示相对EGFR mRNA水平。(d日)显示了相对的p53启动子活性。(**e（电子）**)细胞暴露于100 μ米小时₂O（运行）₂24小时 h、采用FITC-Annexin V染色和碘化丙啶（PI）反染色评估凋亡事件，然后进行流式细胞术分析。数据表示平均值±标准差(n个=3). ****P（P）*<0.001.

图3
MCT-1和EGFR协同保护细胞免受氧化应激。MCF-10A型(一–**c（c）**)和A549电池(d日,**e（电子）**)研究了不同水平的MCT-1表达。(一)H后研究EGFR、p53和H2AX的表达和磷酸化水平₂O（运行）₂曝光1次 h.在与比较对照进行比较之前，将蛋白质量标准化为GAPDH，并将磷酸化EGFR水平标准化为总EGFR（泳道1）。(b条)将有或无EGFR共同表达的细胞（对照，MCT-1）暴露于H₂O（运行）₂24小时 h或预处理5 μ米AG1478用于1 h.流式细胞术分析FITC-Annexin V染色和碘化丙啶（PI）反染色后的氧化细胞死亡。(**c（c）**)用DCFDA-细胞ROS方法检测过表达野生型EGFR（EGFRwt）或突变型EGFR的细胞中ROS的生成。(d日)分析和比较不同细胞含量的细胞内活性氧水平（MCT-1过度表达vs载体控制和MCT-1沉默（shMCT-1）vs干扰敲除）。(**e（电子）**)采用线粒体超氧化物指示剂（MitoSOX）和流式细胞术分析检测和量化不同MCT-1含量中的线粒体超氧化物水平。数据表示平均值±标准差(n个=3). **P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001.

图4
MnSOD由MCT-1过度表达、p53敲低和EGFR激活诱导。(一)检测MCF-10A细胞（对照组和MCT-1）中MnSOD的表达，包括（shp53）或（scramble）p53缺失。(b条)在DMSO或AG1478处理后，分析具有不同p53和MCT-1表达条件的MCF-10A细胞中的细胞ROS水平。数据表示平均值±标准差(n个=3）***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001. (**c（c）**)H1299细胞（对照组和MCT-1）中无pCMV或p53再表达（pCMV p53）的MnSOD水平。(d日)当H1299细胞引入空载体、野生型EGFR和EGFR-激活突变体（L858R和外显子19DEL）时，评估EGFR磷酸化和MnSOD水平。(**e（电子）**)检测MCT-1过度表达或不过度表达的MDA-MB231细胞。(**（f）**)对有或无MCT-1敲除的MDA-MB231细胞进行评估。将蛋白质量标准化为β-肌动蛋白或GAPDH，将磷酸化EGFR水平标准化为总EGFR水平，然后与对照组进行比较（通道1）。

图5
MCT-1通过YY1途径诱导MnSOD表达并促进癌细胞侵袭。对A549癌细胞进行了研究。(一)对照（C）和MCT-1过表达（M）细胞中MnSOD、NuMA、MCT-1和β-actin在细胞核、线粒体和细胞质中的亚细胞分布特征。(b条)在不同的MCT-1沉默克隆（#3-9和#3-10）和打乱击倒（NC2）中检测MnSOD表达水平。(**c（c）**)研究了MnSOD和MCT-1在细胞溶质和膜组分中的分布。HSP70和β1-整合素是分数标记物。细胞溶质和膜蛋白的数量分别归一化为HSP70和β1-整合素，然后与打乱敲除（通道1和3）进行比较。(d日)研究了YY1基因敲除（shYY1）对EGFR、MnSOD、MCT-1和HSP70在细胞液和细胞膜中分布的影响。细胞溶质和膜蛋白量分别归一化为HSP70和β1-整合素，然后与干扰敲除（通道1和3）进行比较。(**e（电子）**)评估EGFR敲除（shEGFR）对MnSOD和MCT-1表达的影响。在与打乱对照（第1道）进行比较之前，将蛋白质量标准化为β-肌动蛋白。(**（f）**)DPI（ROS抑制剂）对p47表达的影响^{凤凰（phox）}（活性和非活性形式）、YY1、EGFR、MnSOD和p53进行了研究。在与比较对照（泳道1）进行比较之前，将蛋白质量标准化为β-肌动蛋白。(克)在不同的MCT-1表达条件下评估DPI处理和YY1敲除对细胞侵袭性的影响。数据表示平均值±标准差(n个=3). ****P（P）*<0.001. (小时)MCT-1过度表达如何促进ROS生成并刺激YY1-EGFR-MnSOD信号的拟议模型，该信号可被DPI和p53抑制。

图6
MCT-1过度表达促进A549肿瘤进展。(一)将生物发光A549细胞皮下注射到裸鼠体内，并允许肿瘤生长8周。IVIS检测肿瘤膨胀，并测量肿瘤重量。(b条)IVIS检测到的光子通量表明第8周的致瘤结果。(**c（c）**)每周评估肿瘤生长情况，并用对照细胞注射异种移植小鼠的肿瘤(n个=10）或MCT-1过度表达细胞(n个＝11）进行比较。数据表示平均值±标准差**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01。(d日)免疫组化结果显示A549肿瘤中MCT-1、YY1、p-EGFR、MnSOD和p53的表达。肿瘤血管生成（CD31，用箭头表示）以及肌成纤维细胞（α-SMA，用asters表示）和促瘤M2巨噬细胞（CD163，用星号表示）的积聚也被描述。比例尺表示50 微米。

图7
MCT-1在人肺癌中的临床相关性及其与YY1、EGFR、MnSOD、CD31、CD163和α-SMA的关系。(一)肺癌组织中MCT-1 mRNA水平(n个=124）和正常肺组织(n个=13）使用TissueScan阵列进行研究。将每个肿瘤样本中的MCT-1 mRNA水平标准化为β-肌动蛋白mRNA水平，然后校准为正常肺组织中的平均MCT-1 m RNA水平。*X（X）*²与正常组织相比，试验用于评估MCT-1在不同肿瘤阶段过度表达的意义。(b条)评估不同肿瘤类型、淋巴结转移中MCT-1 mRNA的水平(N个⩾1）和远处转移(*M（M）*=1）使用*X（X）*²测验。(**c（c）**)MCT-1表达水平与总生存率和无复发生存率的相关性(n个=83）使用ONCOMINE数据库中的冈山数据集进行分析。(d日)在冈山数据集中分析了与MCT-1表达水平相关的EGFR突变患者的总体生存率(n个=43). (**e（电子）**)皮尔逊系数相关性定义了MCT-1过度表达和YY1之间的联系(n个=104). (**（f）**)Phi系数显示肺癌患者MCT-1与YY1、EGFR、MnSOD和p53的关系(n个=124）。(克)皮尔逊系数相关揭示了肺癌III/IV期MCT-1与CD31、CD163和α-SMA的相关性(n个=46）和第I/II阶段(n个=78). (小时)皮尔逊系数相关表明，在ONCOMINE数据库中，MCT-1与CD31、CD163和α-SMA在不同类型和分期的肺癌中的相关性（Bild，n个=26; 韦斯，n个=217; 冈山，n个=207).

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