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.2017年8月：12:610-624。
doi:10.1016/j.redox.2017.03.029。 Epub 2017年3月31日。

叔丁基对苯二酚预处理对暴露于3-硝基丙酸的老年雌性大鼠的双重影响

亚历杭德罗·席尔瓦·帕拉西奥斯 1, 安娜·L·科林·冈萨雷斯 2, 斯蒂芬妮·洛佩斯·塞万提斯 三, 塞西莉亚·扎祖埃塔 4, 阿曼多·卢纳·洛佩斯 5, 阿贝尔·桑塔马利亚 2, 米娜·科尼斯伯格 6
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叔丁基对苯二酚预处理对暴露于3-硝基丙酸的老年雌性大鼠的双重影响

亚历杭德罗·席尔瓦·帕拉西奥斯等人。 氧化还原生物. 2017年8月.

勘误表in

摘要

大脑是一个非常容易受到氧化应激引起的结构和功能改变影响的器官，其脆弱性随着年龄的增长而增加。为了激活细胞保护，了解转录因子Nrf2激活的抗氧化反应在衰老领域变得非常重要。然而，Nrf2诱导剂在老年期的作用尚未完全了解。我们的目的是在3-硝基丙酸（3-NP）损伤之前，通过使用广泛使用的Nrf2诱导剂叔丁基对苯二酚（tBHQ）预食老年大鼠来激活Nrf2通路，以便从行为、形态和生化水平评估其影响。由于氧化作用，3-NP被用于重现亨廷顿病的生化和病理生理特征。我们的结果表明，tBHQ对3-NP毒性具有重要的保护作用；然而，Nrf2似乎不是与神经保护相关的主要保护途径。激素反应包括激活一个以上的转录因子。已知Nrf2和NFκB通过触发平行机制同时启动不同的细胞应激反应，因此还评估了NFκB的核积累。

关键词：3-硝基丙酸；老化；Nrf2信令；氧化应激；叔丁基对苯二酚。

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数字

fx1型
图形摘要
图1
图1
成人和老年动物的治疗示意图。tBHQ治疗包括7次静脉注射（100 mg/kg/天），每日剂量；注射3-NP治疗（10 mg/kg）通过静脉注射4天，每天2次。共16次注射，每次注射间隔8小时（每天两次）。与tBHQ组和3-NP组（分别为100 mg/kg/10 mg/kg）相比，预处理（PreT）组在相同方案下共注射11天（7+4）。共使用64只成年大鼠和36只老年大鼠。
图2
图2
tBHQ预处理对3-NP引起的运动变化的预防作用。运动活性参数的测定如第2节所述。A.测定成年和老年大鼠的水平运动百分比。B.为成年和老年大鼠确定的垂直运动百分比。C.测定成年和老年大鼠行走总距离的百分比。黑色圆圈表示两组动物在每次治疗中进行的独立实验数量（n=3-5），并表示平均值±SD。成年动物的显著性水平表示如下：成年一对<0.01与计算机断层扫描，b条对<0.01与tBHQ和老动物一对<0.05与3-NP，b条对<0.05与计算机断层扫描，c（c）对<0.05与3-NP。
图3
图3
tBHQ预处理后3-NP治疗的成年和老年大鼠纹状体细胞构筑测定。A.按图1所示处理成年和老年动物，并根据第2节处理样品。显微镜下分析形态学变化（40×）；显示正常细胞（箭头）和固缩细胞（星号）。C.通过计算成年和老年治疗大鼠纹状体组织切片中死亡细胞的数量进行定量分析。从三个独立的实验中获得了类似的结果。所有数据均以平均值±标准差表示（每组n=3）。显著性水平表示如下一对<0.01,c（c）对<0.05与计算机断层扫描，b条对<0.01,d日对<0.05与3-NP。
图4
图4
成年和老年动物纹状体中的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。GFAP被用作反应性星形胶质细胞增生标志物。显示了不同处理后成年（A）和老年（B）大鼠的形态学细节。样品按照第2节进行处理。显微镜下分析形态学变化（40×）；GFAP免疫阳性星形胶质细胞如箭头所示。（C） 。成年和老年纹状体中GFAP的定量分析。结果来自三个独立的实验。所有数据均表示为平均值±标准偏差（每组n=3）。一对<0.001,b条对<0.01与计算机断层扫描，c（c）对<0.001与3-NP。星号（*）表示对<0.05与成人Ct。
图5
图5
FluoroJade B染色的老年大鼠对神经退行性变的敏感性较高。用Fluoro Jade B着色法分析成年（A）和老年（B）大鼠纹状体切片中的细胞退行性改变。样品按照第2节进行处理；通过外荧光检测细胞：在100µm处，480nm激发和525nm发射荧光峰。从三个独立实验中获得了类似的结果（每组3个）。
图6
图6
Nrf2核和细胞溶质水平。A.tBHQ-PreT和密度分析后成年和老年动物中Nrf2核聚积（Nuc-Frac）的代表性图像。对于成年人，一对<0.05,b条对<0.01与计算机断层扫描，c（c）对<0.001与3-NP.对于老年人，一对<0.01与计算机断层扫描，b条对<0.05与3-NP.B.成年和老年动物细胞溶质部分（Cyt-Frac）中Nrf2含量的代表性图像和密度分析。一对<0.01与计算机断层扫描，b条对<0.05与第3页。C.在Cyt-Frac中评估成年和老年动物中Nrf2调节的抗氧化酶的代表性图像和密度分析。一对<0.001,b条对<0.05与计算机断层扫描，c（c）对<0.001,d日对<0.05与3-NP。从三个独立的实验中获得了类似的结果。所有数据均表示为平均值±标准偏差（每组n=3）。
图7
图7
成年和老年动物脑组织中的氧化应激标记物。A.使用第2节所述的商业试剂盒从成人和老年人大脑匀浆中获得的蛋白质氧化的代表性图像。B.蛋白质氧化的密度分析。考虑了以下级别：一对<0.01与计算机断层扫描；b条对<0.001与3-NP.C.TBAR测量作为脑组织匀浆中脂质过氧化的间接测定。一对<0.05,b条对<0.01与计算机断层扫描；c（c）对<0.05与3-NP。星号表示*对<0.05与在所有治疗方案下，两个年龄组脑组织分离线粒体中的成人Ct.D.复合物II活性。一对<0.05与计算机断层扫描；b条对<0.05与3-NP。星号表示*对<0.01与成人Ct。从三个独立的实验中获得了类似的结果。所有数据均以平均值±标准差表示（每组n=3）。
图8
图8
tBHQ-PreT后3-NP治疗的成年和老年大鼠脑内转录因子NFkB的测定。不同处理后成年（A）和老年（B）动物脑组织中NFκB亚单位p65和p50。使用NCSS版本PASS 15统计程序进行Kruskal–Wallis方差分析，然后进行Dunn多重比较检验，以比较数据，其显著性为：一对<0.05,b条对<0.01与Ct.结果来自四个独立实验，数据表示为平均值±SE（每组三只动物）。
图9
图9
tBHQ PreT模型期间的Nrf2-NFkB串扰。存在3-NP时琥珀酸脱氢酶（SDH）的抑制导致线粒体功能障碍，其特征是ATP耗竭和ROS生成，导致纹状体GABA能细胞死亡。tBHQ一旦代谢，由于产生超氧阴离子而起到双重（抗氧化/促氧化）作用(•O（运行）2)和过氧化氢（H2O（运行）2)（分别为红星和蓝星），它们氧化Keap-1并允许Nrf2核移位。Nrf2与小Maf结合到ARE/EpRE（抗氧化反应元件/电泳物），允许转录抗氧化酶（如超氧化物歧化酶（SOD））的基因，发挥神经保护作用并维持细胞结构，防止神经元细胞死亡和反应性胶质增生反应，可能是通过减少ROS。tBHQ代谢产生的活性氧还可激活其他转录因子，如NFκB，其对氧化还原状态的变化敏感，并在老年动物中引发不同的细胞应激反应。细胞核中的NFκB结合IRE（炎症反应元件），允许与炎症反应相关的基因转录。有趣的是，tBHQ氧化还原循环产生的ROS可能会导致脂质损伤，从而发挥双重抗氧化剂/前氧化剂的作用。NFκB和Nrf2之间的串扰机制说明了NFκB的转录激活及其与Maf或其他Nrf2调节蛋白的假定相互作用。相反，Nrf2信号传导激活和随后的NFκB通路抑制已在其他地方得到证实。缩写：P，磷酸化；Ub，泛素化；Maf，小Maf蛋白；CBP、CREB结合蛋白；基于Cul3，（Cullin3）的泛素E3连接酶复合物，IκBα，调节亚单位磷酸化特定Ser残基。（有关此图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的web版本。）
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