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.2017年7月；108(7):1338-1346.
doi:10.1111/cas.13252。 Epub 2017年5月20日。

乙酰辅酶A合成酶2表达降低促进肝细胞癌转移并预测预后不良

林孙 1, 香港银龙 1, 曹满清 2 3, 周宏源 1, 李慧凯 1, 崔云龙 1, 冯芳 1, 张伟（音译） 1, 李嘉丰 1, 朱晓林 1, 李强 1, 宋天强 1, Ti Zhang先生 1
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乙酰辅酶A合成酶2表达降低促进肝细胞癌转移并预测预后不良

林孙等。 癌症科学. 2017年7月.

摘要

转移是肝细胞癌（HCC）治疗过程中可能发生的一种严重风险，使许多患者无法接受手术治疗，导致预后不良。缺氧已被证明是通过上皮-间充质转化（EMT）途径转移的重要因素。乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）为低氧诱导因子（HIF）-2α的乙酰化提供了一个乙酰基，这种表观遗传修饰影响HIF-2α的活性和随后的EMT过程。在这里，我们发现ACSS2表达与肝癌恶性程度呈负相关。ACSS2基因敲除增加了HCC细胞的侵袭和迁移能力，并促进了EMT，但即使在缺氧条件下，HIF-2α的总蛋白水平也没有增加。免疫沉淀分析显示，缺氧条件下ACSS2敲除后HIF-2α乙酰化水平下调，导致HIF-2活性增强。最后，在HCC患者队列中，ACSS2表达降低与晚期、总生存率低和无病生存率有关。总之，ACSS2在HIF-2α的乙酰化过程中发挥着重要作用，它在缺氧条件下有效地改变了HIF-2α的活性，并对HCC患者的预后产生了很大影响。

关键词：ACSS2；乙酰化；HIF-2α；肝细胞癌；转移。

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数字

图1
图1
乙酰辅酶A合成酶2(ACSS系统2） 肝细胞癌的表达(肝癌)细胞系和患者。（a） 的表达式ACSS系统四分之二肝癌Western blot分析检测细胞株。数据显示恶性程度越高，恶性程度越低ACSS系统2蛋白表达肝癌细胞系。这个润滑油2细胞系取自正常肝组织，作为对照。这个LM公司3和MHCC公司97H细胞系与百万立方厘米97L细胞系，而Hep3B细胞系几乎没有转移能力。所有细胞系均保持在常压条件下。（b）ACSS系统在12对人类中也检测到2个表达肝癌通过Western blot分析发现癌组织（c）和非癌组织（N）。非癌组织表达较高。（c） 另外13对人类肝癌非癌组织通过以下方法进行评估RT公司‐聚合酶链反应得到了类似的结果。的平均（Avg.）表达式ACSS系统2信使核糖核酸在癌组织和非癌组织中显示。数据显示为平均值±标准偏差三个独立实验的结果。误差条表示标准偏差. *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图2
图2
乙酰辅酶A合成酶2的下调(ACSS系统2） 增加肝细胞癌的侵袭和迁移(肝癌)缺氧条件下的细胞。（a） 硅核糖核酸通过Western blot分析在MHCC公司97H细胞。三次重复的灰度分析显示为直方图。ACSS系统2表达归一化为β-actin。（b，c）Transwell侵入试验和划痕试验表明ACSS系统2导致了入侵和迁移的增加肝癌缺氧条件下的细胞。数据显示为平均值±标准偏差三个独立实验的结果。误差条表示标准偏差. *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.数控，正常控制。
图3
图3
乙酰辅酶A合成酶2的敲除(ACSS系统2） 在不增加缺氧诱导因子-2α的情况下促进肝癌细胞的上皮-间充质转化(高强度聚焦‐2α). （a） 的形态学MHCC公司si后97H核糖核酸常氧和缺氧条件下的干扰。（b） Western blot图像显示，细胞内N钙粘蛋白、波形蛋白和蜗牛较多，E钙粘蛋白表达较少交流励磁系统2个细胞与正常对照相比(数控)缺氧条件下的细胞。N钙粘蛋白和E钙粘蛋白的灰度分析显示为直方图，表示三个重复。直方图中的数据归一化为β-actin。（c） 在高强度聚焦‐2α在si之间的表达ACSS系统2组和数控组。灰阶分析高强度聚焦图中还显示了‐2α。误差条表示标准偏差. *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图4
图4
乙酰辅酶A合成酶2的敲除(ACSS系统2） 低氧诱导因子‐2α的诱导脱乙酰化(高强度聚焦‐2α）并增强了高强度聚焦‐2α在缺氧条件下。（a、b）RT公司‐聚合酶链反应Western blot结果显示ACSS系统2击倒增强了一些高强度聚焦缺氧条件下的‐2α下游分子。转化生长因子α的灰度分析(TGF公司α） 和ACSS系统2显示为直方图。数据归一化为β‐肌动蛋白，显示为平均值±标准偏差三个独立实验的结果。（c） 免疫沉淀(IP（IP）)表明了这一点ACSS系统2敲除导致更高的脱乙酰度高强度聚焦‐2α在缺氧条件下的表达。误差条表示标准偏差. *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.GLUT公司1，葡萄糖转运蛋白1；PGK公司1，磷酸甘油酸激酶1；血管内皮生长因子，血管内皮生长因子。
图5
图5
低乙酰辅酶A合成酶2(ACSS系统2） 肝细胞癌中的表达与不良预后和进展相关(肝癌)患者。（a） 的代表性图像ACSS系统中的2表达式肝癌免疫组化染色获得肿瘤。（b） 之间的关系ACSS系统2免疫组化染色强度和临床分期以直方图表示。数据表明肝癌肿瘤（分期三和四、)显示出较少的染色ACSS系统早期肿瘤（I期和二). 这个Y（Y）轴表示不同组中患者的频率。（c） 表达减少ACSS系统2与预后不良有关(P（P）< 0.05).DFS公司，无病生存率；操作系统，总体生存率。（d） 癌前组织(公共关系)也显示较少ACSS系统2的表达高于相应的非癌组织（N）。此外，血管侵犯组织（门静脉癌栓，PVTT公司)显示较低ACSS系统2的表达高于非癌组织（N），与原发肿瘤（C）相似。
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