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.2017年4月3:8:14727。
doi:10.1038/ncomms14727。

阿尔茨海默病模型中多巴胺神经元缺失导致记忆和奖赏功能障碍

安娜丽莎·诺比利 1 2, 伊曼纽尔·克劳迪奥·拉塔利亚塔 1, 玛丽亚·特蕾莎·维斯科米 1, 维尔夫·卡瓦卢奇 1 2, 黛博拉·库图利 1, 贾科莫·贾科瓦佐 1 三, Paraskevi Krashia公司 1 4, 弗朗西丝卡·罗曼娜·里佐 1 4, 雷蒙娜·马里诺 2 5, 毛罗·费德里奇 1, 保拉·德·巴托洛 1 6, 丹妮拉·艾弗莎 1 4, 玛丽亚·康塞塔·德尔·阿夸 1 2, 阿尔贝托·科德拉 1 4, 马尔科·桑坎迪 7, 弗拉维奥·凯勒 5, 劳拉·彼得罗西尼 1 7, 斯特凡诺·普格利西·阿莱格拉 1 7, 尼古拉·比亚焦·莫克里里 1 4, 罗伯托·科库雷洛 1 三, 尼古拉·贝雷塔 1, 马塞洛·达梅利奥 1 2
附属公司

阿尔茨海默病模型中多巴胺神经元缺失导致记忆和奖赏功能障碍

安娜丽莎·诺比利等。 国家公社. .

摘要

阿尔茨海默病（AD）患者经常报告多巴胺能（DA能）系统的改变，通常与认知和非认知症状有关。然而，AD患者DA能系统功能障碍的原因尚待阐明。我们研究了Tg2576 AD小鼠模型中脑DA能系统的改变，该模型过度表达突变的人类淀粉样前体蛋白（APPswe）。在这里，我们发现在斑块形成前阶段，腹侧被盖区（VTA）的DA能神经元发生年龄依赖性丢失，尽管黑质致密部（SNpc）DA能神经元完好无损。选择性VTA DA能神经元变性导致海马和伏隔核（NAc）外壳中DA流出量降低。DAergic细胞死亡的进展与CA1突触可塑性、记忆性能和食物奖赏处理的损伤相关。我们的结论是，在这个AD小鼠模型中，斑块前阶段VTA DA能神经元的退化导致记忆缺陷和奖赏处理功能障碍。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。Tg2576小鼠在3个月大时表现出VTA DA能神经元的选择性丢失。
(一)一只6个月大的WT小鼠的冠状脑切片在VTA和SNpc中显示出强烈的TH免疫反应性（棕色）。切片为Nissl复染（浅蓝色）。虚线表示VTA与SNpc之间的解剖界限（比例尺，500 微米）。右侧是放大倍数较高的图像（比例尺，10 μm）显示TH+WT和Tg2576（Tg）小鼠VTA和SNpc中的Nissl复染神经元(n个=每个基因型7只小鼠；每只动物9节）。(b条)条形图显示TH的体视量化+和TH−指定年龄的WT和Tg2576小鼠VTA和SNpc中的细胞数(n个=每基因型每年龄7只小鼠；每只动物9节）。Tg2576小鼠的DA能神经元损失对3个月大时开始的VTA是选择性的（双尾非配对t吨-测试：3个月和4个月*P（P）=0.003; 6个月**P（P）=0.002). 数据表示平均值±标准误差。
图2
图2。斑块前阶段Tg2576小鼠VTA D能神经元死亡与细胞凋亡和胶质细胞炎症有关。
(一)冠状脑半切描绘VTA和SNpc区域（虚线；比例尺，250 μm）和3个月龄WT和Tg2576小鼠TUNEL阳性神经元的代表性显微照片（比例尺，10 微米）。强烈的深棕色染色表明细胞凋亡（箭头）。切片为Nissl复染（浅蓝色）。条形图表示所分析区域内每个截面TUNEL阳性凋亡神经元的平均数量(n个=每个基因型7只小鼠，每个动物9个切片；双尾非配对t吨-测试***P（P）<1.00 × 10−4). (b条)对3个月龄小鼠含有VTA和SNpc的脑切片中TH-和GFAP免疫染色的共焦Z堆叠双标记分析（比例尺，50 微米）。插图显示高倍放大的单个GFAP阳性细胞（比例尺，20 微米）。条形图表示所示区域内每段GFAP阳性细胞的平均数量(n个=每个基因型7只小鼠，每个动物9个切片；双尾不成对t吨-测试**P（P）=0.002). (c（c）)对3个月大的小鼠含有VTA和SNpc的脑切片中的TH和Iba1进行双重标记（比例尺，50 微米）。插图显示了WT小鼠和Tg2576小鼠SNpc中静息的小胶质细胞，其特征是细胞体呈圆形，突起较长，而Tg2556小鼠VTA中轻度激活的细胞具有更强烈的荧光，细胞体增大，突起收缩（比例尺，20 微米）。还应注意Tg2576 VTA中Iba1阳性细胞的增殖增加。条形图表示Iba1阳性静息细胞和轻度激活细胞的平均数量，以每段Iba1阴性细胞总数的百分比表示(n个=每种基因型4只小鼠，每只动物9个切片；静止/轻度激活细胞的比率：双尾非配对t吨-测试**P（P）=0.003). 数据为平均值±标准误差。
图3
图3。6个月大的Tg2576小鼠NAc外壳中DA流出减少，中边缘奖赏处理缺陷。
(一)在NAc（外壳，核心）和纹状体（Str；标尺，500 微米）。(b条)指示区域的诱发DA浓度(n个=6–8只WT小鼠的16–25个切片，6–10只Tg2576小鼠的18–43个切片）和6个月大WT和Tg2576小鼠的示例痕迹（垂直比例尺：NAc壳和核，50 pA；纹状体，100 pA；水平比例尺，250 ms）用等量校准的碳纤维电极记录（双尾未配对t吨-测试**P（P）=0.004). 在本图和其他图中，在方框和胡须图中，中心线表示中位数，边缘表示上四分位数和下四分位数，胡须表示最小值和最大值。点是个人实验。(c（c）)NAc冠状切片中NeuroTrace和DAT的Z-stack双重免疫荧光标记，显示NAc外壳（星号）和核心（箭头；比例尺，200 微米）。条形图显示了6个月大小鼠DAT水平的密度测量值(n个=每种基因型3个，每只动物4个切片；双尾非配对t吨-测试***P（P）=1.00×10−7). (d日,e（电子）)NAc外壳中DA流出量的微透析测量(d日)和背纹状体(e（电子）)在6个月大的小鼠中(d日:n个=6重量和5 Tg2576；单向方差分析：F类1,9=5.138, *P（P）=0.049;e（电子）:n个=4 WT和5 Tg2576；单向方差分析：F类1,7=13.067**P（P）=0.009). (（f）)巧克力诱导的6月龄小鼠位置偏爱(n个=每个基因型5只小鼠），显示条件处理后在成对和未成对腔室中花费的平均时间，减去CPP测试条件处理前在相同腔室中所花费的时间（双向重复测量ANOVA：腔室，F类1,8=280.76,P（P）<1.00 × 10−4; chamber×基因型，F类1,8=231.34,P（P）<1.00 × 10−4; 基因型，F类1,8=0.84,P（P）=0.380; ***P<1.00×10−4和Tukey的事后（post-hoc）测试）。(克)CPP调理期间的巧克力消耗(n个=每个基因型5只小鼠；双尾非配对t吨-测试***P（P）<1.00 × 10−4). 中的数据c（c）——克表示平均值±标准误差。
图4
图4。六个月大的Tg2576小鼠表现出海马DA流出减少，突触可塑性和记忆缺陷。
(一,b条)体内DA微透析(一)和去甲肾上腺素(b条)6个月大的WT海马(n个=6）和Tg2576(n个=5）只小鼠(一:F类1.9个=5.138, **P（P）=0.009; (b条):F类1,9=0.688,P（P）=0.428，单因素方差分析）。(c（c）)LC中TH免疫反应（棕色）（比例尺，500 μm）6个月大的WT小鼠和TH图像+WT和Tg2576小鼠的神经元（比例尺，10 微米）。(d日)LC TH的量化+6月龄小鼠的神经元(n个=每个基因型6个；每只动物9节）。(e（电子）)6月龄小鼠海马总TH蛋白的免疫印迹(n个=每个基因型6个）和灰度值变化的密度定量（双尾非配对t吨-测试*P（P）=0.037). (（f）)CA1切片中TH/NeuroTrace双重标记（比例尺，50 6个月龄小鼠的μm）和TH密度测定水平(n个=每种基因型3个，每只动物4个切片；双尾非配对t吨-测试***P（P）=5.00 × 10−5). (克)如中所示e（电子）显示背侧纹状体总TH蛋白(n个=每个基因型6只小鼠）。(小时)标准化CA3到CA1 fEPSP平均斜率（±s.e.m.每2 min）从6个月大的小鼠切片中的CA1树突状区域记录。一列高频空调列车在20 最小基线。痕迹（比例尺，100 μV，10 ms）是基线（1）和1期间记录的fEPSP 列车（2）后h。该图显示了55–60的增强程度 列车后min（WT:n个=4只小鼠的6片；Tg2576：n个=5只小鼠的6片；双尾不成对t吨-测试**P（P）=0.006). (我)6月龄小鼠海马PSD蛋白的免疫印迹(n个=每个基因型8个），用指示的抗体进行探测，并用密度计量化以Tg/WT平均比率表示的灰度值变化（双尾非配对t吨-测试：D1**P（P）=0.002; GluA1***P（P）=0.001). (j个)CFC上下文测试期间的总冷冻时间（每个基因型6只小鼠；双尾非配对t吨-测试**P（P）=0.009）。除了在小时，值表示平均值±标准误差。
图5
图5。亚电子我-多巴胺或司来吉林治疗可缓解6个月大Tg2576小鼠的CA3-CA1可塑性缺陷。
(一,b条)运行图显示标准化fEPSP平均斜率（±s.e.m.每2显示一次 min）从6个月大的盐处理（假）和我-多巴-(一)或塞来吉林（sel）处理(b条)WT和Tg2576小鼠。箭头指示了何时通过刺激CA3区域的Schaffer侧支循环传递高频列车。基线（1）和1期间记录的痕迹叠加fEPSP 列车（2）后h。下面的盒子和胡须图显示了增强的程度，用fEPSP斜率从基线增加55–60来测量 列车后min(一，重量：n个=3个假手术中取6片，4个假手术中取6片我-DOPA处理小鼠；Tg（时间）：n个=3个假手术中取6片，3个手术中取7片我-DOPA处理小鼠；双向方差分析：基因型×治疗，F类1,21=6.51,P（P）=0.019；基因型，F类1,21=3.22,P（P）=0.087; 治疗，F类1,21=26.09,P（P）<1.00 × 10−4; WT sham-Tg sham*P（P）<0.050，Tg-sham-Tg我-多巴***P（P）<0.001与Bonferroni's事后（post-hoc）测试。(b条)重量：n个=3只假小鼠的7片，4只自我处理小鼠的8片；576坦桑尼亚先令：n个=3只假小鼠6片，4只自我处理小鼠6片；双向方差分析：基因型×治疗，F类1,23=16.61,P（P）=5.00 × 10−4; 基因型，F类1,23=2.00,P（P）=0.171; 治疗，F类1,23=5.99,P（P）=0.022; WT sham-Tg sham**P（P）<0.010，Tg sham-Tg sel***P（P）<0.001与Bonferroni's事后（post-hoc）测试。两者都有我-多巴胺和司来吉林增加了Tg2576小鼠的LTP，而对野生动物没有影响（痕量比例尺：100 μV，10 毫秒）。
图6
图6。亚慢性赛列吉林或我-DOPA治疗可挽救Tg2576小鼠的海马PSD组成和树突状棘密度。
(一——c（c）)总的代表性免疫印迹(一)和PSD(b条)用司来吉林（sel）或生理盐水（sham）处理的6个月龄WT和Tg2576小鼠的海马蛋白和PSD蛋白(c（c）)由……准备我-DOPA或生理盐水处理的小鼠，用指示的抗体探测，并用密度计定量灰度值的变化。对于总蛋白，肌动蛋白用作负荷控制。塞来吉林不能拯救TH蛋白水平，但塞来吉兰和我-多巴胺恢复Tg2576小鼠PSD成分(一：每组8只；双尾非配对t吨-pGluA1/GluA1:WT sham-Tg sham的测试*P（P）=0.012，Tg sham-Tg sel*P（P）=0.027; 对于TH/actin：WT sham-Tg sham*P（P）=0.029，WT sham-Tg sel*P（P）=0.022，WT sel Tg假手术*P（P）=0.017，WT sel-Tg sel*P（P）=0.015; (b条)每组10只；双尾非配对t吨-GluA1测试：WT sham-Tg sham***P（P）=8.00 × 10−4，Tg sham-Tg sel**P（P）=0.010; 对于D1:WT sham-WT sel***P（P）=2.00 × 10−4、WT sham-Tg sham**P（P）=0.009，WT sel-Tg sham***P（P）=3.00 × 10−4，Tg sham-Tg sel*P（P）=0.028; (c（c）)每组8只小鼠；双尾非配对t吨-GluA1测试：WT sham-Tg sham**P（P）=0.008，重量我-DOPA-Tg假手术*P（P）=0.031，Tg-sham-Tg我-多巴*P（P）=0.032; 对于D1:WT sham-WT我-多巴*P（P）=0.020，WT sham-Tg sham*P（P）=0.028，重量我-DOPA-Tg假手术**P（P）=0.002，Tg-sham-Tg我-多巴*P（P）=0.039). (d日)WT假高尔基染色CA1锥体神经元的重建（比例尺，100 μm）和来自6个月龄sel和sham处理小鼠（比例尺，10 微米）。插图显示高倍显微照片（比例尺，2 微米）。(e（电子）)脊椎密度（每25个脊椎的平均数 μm树枝晶段）在司来吉林治疗后Tg2576动物中增加(d日,e（电子）:n个=每组3只小鼠，每只小鼠10个锥体神经元；双尾不成对t吨-测试：WT sham-Tg sham***P（P）<1.00 × 10−4，WT sham-Tg sel**P（P）=0.010，WT sel-Tg sham***P（P）<1.00 × 10−4，WT sel-Tg sel**P（P）=0.010，Tg shim-Tg sel***P（P）<1.00 × 10−4). 数据表示平均值±标准误差。
图7
图7。亚慢性赛列吉林或我-多巴治疗可以挽救Tg2576小鼠的记忆能力和奖赏处理能力。
(一,b条)在6个月大的假手术和sel治疗的小鼠中进行氟氯化碳上下文测试期间的总冷冻时间(一; 每组6只小鼠）和假手术组我-DOPA处理小鼠(b条; 每组5只小鼠）。两种药物都能恢复Tg2576小鼠的上下文恐惧记忆(一：双尾未配对t吨-测试：WT sham-Tg sham*P（P）=0.015，WT sel-Tg sham*P（P）=0.025，Tg sham-Tg sel**P（P）=0.004; (b条)：双尾未配对t吨-测试：WT sham-Tg sham*P（P）=0.018，重量我-DOPA Tg假手术***P（P）=1.30 × 10−4，Tg sham-Tg我-多巴**P（P）=0.007). (c（c）)在6个月大的假小鼠和自我处理小鼠的MWM测试的探针阶段，目标象限（之前包含平台）内行驶的距离百分比(n个=每组5只小鼠）。与其他组相比，Tg假小鼠在目标象限游泳次数较少，而司来吉林能够恢复空间记忆能力（双尾非配对t吨-测试：WT sham-Tg sham*P（P）=0.030，WT sel-Tg sham**P（P）=0.008，Tg-sham-Tg-sel*P（P）=0.031）。(d日)巧克力诱导的6个月龄假小鼠和自我处理小鼠的位置偏爱(n个=4 WT假手术，4 WT-sel、4只Tg-sham和6只Tg-sel小鼠）显示了条件处理后在成对和未成对腔室中花费的平均时间，减去CPP测试预处理期间在相同腔室中所花费的时间（双向重复测量方差分析：腔室，F类1,14=36.97,P（P）<1.00 × 10−4; 室×处理，F类3,14=231.34,P（P）<0.050; 治疗，F类3,14=0.50,P（P）=0.680; WT sham-Tg sham**P（P）<0.010，WT sel-Tg sham*P（P）<0.050，假手术时间-假手术时间-假手术时间***P（P）<0.001与Tukey's事后（post-hoc）测试）。(e（电子）)CPP测试调节阶段的巧克力消耗量如d所示（单向方差分析：F类3,14=37.10,P（P）<1.00 × 10−4; WT sham-Tg sham*P（P）<0.050，WT sham-Tg sel***P（P）<0.001，WT sel-Tg sham*P（P）<0.050，WT sel-Tg sel***P（P）<0.001，Tg-sham-Tg-sel***P（P）<0.001，带有Tukey’s事后（post-hoc）测试）。所有数据均表示平均值±标准误差。
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