The histone H3K9 methyltransferase SUV39H links SIRT1 repression to myocardial infarction

doi:10.1038/ncomms14941

.2017年3月31日：8:14941。

doi:10.1038/ncomms14941。

组蛋白H3K9甲基转移酶SUV39H将SIRT1抑制与心肌梗死联系起来

广阳¹, 辛于翁^1 2 3, 赵玉浩¹, 张新建（Xinjian Zhang）¹, 胡元平¹, 新代¹, 彭亮¹, 王鹏（音译）², 马磊磊², 孙晓雷³, 雷侯³, 徐慧慧¹, 方明明^1 4, 李月华¹, 托马斯·杰努韦恩⁵, 徐勇（音）¹, 孙爱君^2 3

附属公司

¹南京医科大学病理生理学系心血管疾病与分子干预江苏省重点实验室和人类功能基因组学重点实验室，南京211166，中国。
²复旦大学中山医院上海心血管病研究所，上海200032，中国。
³复旦大学生物医学研究所，上海200032，中国。
⁴江苏健康职业学院护理系，南京210029。
⁵表观遗传学系，马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所，Stübeweg 51，79108 Freiburg，Germany。

PMID： 28361889
预防性维修识别码： 2011年5月38日
内政部： 10.1038/ncomms14941

组蛋白H3K9甲基转移酶SUV39H将SIRT1抑制与心肌梗死联系起来

广阳等。国家公社. 2017.

.2017年3月31日：8:14941。

doi:10.1038/ncomms14941。

作者

附属公司

¹南京医科大学病理生理学系心血管疾病与分子干预江苏省重点实验室和人类功能基因组学重点实验室，南京211166，中国。
²复旦大学中山医院上海心血管病研究所，上海200032。
³复旦大学生物医学研究所，上海200032，中国。
⁴江苏健康职业学院护理系，南京210029。
⁵表观遗传学系，马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所，Stübeweg 51，79108 Freiburg，Germany。

PMID： 28361889
预防性维修识别码： PMC538011
内政部： 10.1038/ncomms14941

摘要

心肌梗死（MI）会抑制心脏功能，并对健康构成巨大风险。已知III类脱乙酰酶西尔图因1（SIRT1）具有心脏保护作用。许多共同驱动心肌梗死发病机制的应激刺激降低了心脏中SIRT1的表达，但其潜在机制仍不清楚。在此，我们表明，在原代大鼠新生心室肌细胞（NRVMs）中，缺血或氧化应激导致SUV39H（哺乳动物组蛋白H3K9甲基转移酶）快速上调，与SIRT1下调平行。与野生型同窝小鼠相比，SUV39H基因敲除小鼠可免受心肌梗死的影响。同样，用毛霉素抑制SUV39H活性可减轻心肌梗死后的心脏损伤。从机理上讲，SUV39与异染色质蛋白1γ（HP1γ）协同催化SIRT1启动子上的H3K9三甲基化，并抑制SIRT1转录。SUV39H以SIRT1依赖的方式增加细胞内ROS水平。我们的数据确定了SUV39H在SIRT1转表达与心肌梗死之间以前未被认识的作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。心肌梗死后心脏SUV39H水平上调。**
(一,b条)通过LAD程序在C57/BL6小鼠中诱导MI，并在指定的时间点处死小鼠。对梗死区（IA）和非梗死区（NIA）的心脏问题进行均质化，并通过qPCR和western blotting检测SUV39H和SIRT1的表达。误差线代表s.d(N个=6，假手术组和N个=每个MI组10）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。d、天。

**图2。心肌细胞中的缺血和氧化刺激上调了SUV39H。**
(一,b条)用AA+2-DG处理原代大鼠新生心室肌细胞（NRVMs），并在指定时间点采集。用qPCR检测表达水平(一)和western印迹(b条). (**c（c）**,d日)用H治疗原发性NRVM₂O（运行）₂并在指定的时间点收获。用qPCR检测表达水平(**c（c）**)和western印迹(d日). 误差线代表s.d(N个=3). **P（P）*<0.05（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图3。SUV39H缺乏可预防小鼠心肌梗死。**
Suv39h1基因敲除诱导心肌梗死(*小时1*^−/−)小鼠，Suv39h2基因敲除(氢气^−/−)LAD测定的小鼠或宽型（WT）同卵鼠。(一)卡普兰-迈耶图显示心肌梗死后7天的存活率(b条)代表性TTC染色。(**c（c）**)通过Image Pro计算并量化梗死面积。误差线代表s.d(N个=6，假手术组和N个=每个MI组10）。(d日,**e（电子）**)超声心动图测量EF和FS值。误差线代表s.d(N个假手术组为4N个对于每个MI组＝8）。(**（f）**)通过DHE染色评估心脏ROS水平。比例尺，50 微米。误差线代表s.d(N个=假手术组为3N个=每个MI组为6）。(克,小时)用qPCR检测抗氧化基因的表达水平(克)和western印迹(小时). 误差线代表s.d(N个=4，假手术组和N个=每个MI组为8）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图4。抑制SUV39H可减轻小鼠心肌梗死。**
C57/BL小鼠腹腔注射毛霉素（25 毫克公斤⁻¹)或DMSO在LAD程序前2天。(一)卡普兰-迈耶图显示心肌梗死后7天的存活率(b条)代表性TTC染色。(**c（c）**)通过Image Pro计算并量化梗死面积。误差线代表s.d(N个=假手术组为8N个=每个MI组10）。(d日)通过DHE染色评估心脏ROS水平。比例尺，50 微米。误差线代表s.d(N个=假手术组为3N个=每个MI组为6）。(**e（电子）**,**（f）**)用qPCR检测抗氧化基因的表达水平(克)和western印迹(小时). 误差线代表s.d(N个=4，假手术组和N个=每个MI组为6）。(克,小时)超声心动图测量EF和FS值。误差线代表s.d(N个=4，假手术组和N个=每个MI组为8）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图5。SUV39H抑制SIRT1转录。**
(一,b条)用AA+2-DG治疗原发性NRVM(一)或H₂O（运行）₂(b条). 使用指示的抗体进行ChIP分析。(**c（c）**)用MI小鼠或假小鼠的心脏匀浆进行ChIP分析。误差线代表s.d(N个=每组3个）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图6。SUV39H沉默恢复SIRT1转录。**
(一–**c（c）**)用SUV39H siRNA或随机siRNA（SCR）转染原代NRVM，然后用AA+2-DG处理。使用指示的抗体进行ChIP分析(一). 用qPCR检测SIRT1的表达(b条)和western印迹(**c（c）**). (d日–**（f）**)用SUV39H siRNA或随机siRNA（SCR）转染原代NRVM，然后用H₂O（运行）₂.使用指示的抗体进行ChIP分析(d日). 用qPCR检测SIRT1的表达(**e（电子）**)和western印迹(**（f）**). (克–我)Suv39h1基因敲除诱导心肌梗死(*小时1*^−/−)小鼠，Suv39h2基因敲除(氢气^−/−)小鼠或宽型（WT）同窝交配。使用指示的抗体进行ChIP分析(克). 用qPCR检测SIRT1的表达(小时)和western印迹(我). 误差线代表s.d(N个=每组3个）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图7。SUV39H抑制使SIRT1转录正常化。**
(一–**c（c）**)用AA+2-DG或毛霉素治疗原发性NRVM。使用指示的抗体进行ChIP分析(一). 用qPCR检测SIRT1的表达(b条)和western印迹(**c（c）**). (d日–**（f）**)原发性NRVM用H治疗₂O（运行）₂或促性腺激素。使用指示的抗体进行ChIP分析(d日). 用qPCR检测SIRT1的表达(**e（电子）**)和western印迹(**（f）**). (克–我)C57/BL小鼠腹腔注射毛霉素（25 毫克公斤⁻¹)或DMSO在LAD程序前2天。使用心脏匀浆用指示抗体进行ChIP分析(克). 用qPCR检测SIRT1的表达(小时)和western印迹(我). 误差线代表s.d(N个=每组3个）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图8。SUV39H以SIRT1依赖方式调节ROS生成。**
(一–**c（c）**)用SUV39H siRNA、SIRT1 siRNA或随机siRNA（SCR）转染原代NRVM，然后用AA+2-DG处理。用qPCR检测抗氧化基因的表达(一)和western印迹(b条). DHE染色检测细胞内ROS水平(**c（c）**). 比例尺，20 微米。(d日–**（f）**)用SIRT1 siRNA或随机siRNA（SCR）转染原代NRVM，然后用AA+2-DG或毛霉素处理。用qPCR检测抗氧化基因的表达(d日)和western印迹(**e（电子）**). DHE染色检测细胞内ROS水平(**（f）**). 比例尺，20 微米。误差线代表s.d(N个=3). **P（P）*<0.05（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图9。SUV39H通过靶向小鼠SIRT1调节心肌梗死。**
Suv39h1击倒(*小时1*^−/−)小鼠，Suv39h2基因敲除(氢气^−/−)通过尾静脉注射靶向SIRT1的siRNA或打乱的siRNA（SCR），然后进行LAD程序，以诱导MI(一)代表性TTC染色。通过Image Pro计算并量化梗死面积。误差线代表s.d(N个=每组5）。(b条,**c（c）**)超声心动图测量EF和FS值。误差线代表s.d(N个假手术组为3N个对于每个MI组＝5）。(d日,**e（电子）**)用qPCR检测抗氧化基因的表达水平(d日)和western印迹(**e（电子）**). 误差线代表s.d(N个=假手术组为3N个=每个MI组为5）。(**（f）**)通过DHE染色评估心脏ROS水平。比例尺，50 微米**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01（单向方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

**图10。毛霉素对小鼠的心脏保护作用取决于SIRT1。**
C57/BL小鼠腹腔注射毛霉素（25 毫克公斤⁻¹)或DMSO在LAD程序前2天。同时，这些小鼠通过尾静脉注射靶向SIRT1的siRNA或打乱的siRNA（SCR）。(一)代表性TTC染色。通过Image Pro计算并量化梗死面积。(b条,**c（c）**)超声心动图测量EF和FS值。(d日,**e（电子）**)用qPCR检测抗氧化基因的表达水平(d日)和western印迹(**e（电子）**). (**（f）**)通过DHE染色评估心脏ROS水平。比例尺，50 微米。误差线代表s.d(N个=每组8）**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.01（单因素方差分析*事后（post-hoc）*Scheffe试验）。

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