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.2017年3月19日；9(3):615-626.
doi:10.18632/页.101206。

生理脆弱指数（PFI）：小鼠个体生物年龄的定量生命评估

玛丽娜·安托克 1, 米歇尔·罗贝尔 1 2, Karen K Kuropatwinski 1, 伊利亚·吉特林 三, 卡特琳娜·列奥诺娃 三, 伊莉亚·托什科夫 2, 安纳托利·斯格雷伯曼 2, 艾伦·哈特森 4, 奥尔加·B·切尔诺瓦 2, 安德烈·古德科夫 三
附属公司

生理脆弱指数（PFI）：小鼠个体生物年龄的定量生命评估

玛丽娜·安托克等。 老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. .

摘要

开发健康延伸药物需要定量评估与年龄相关的渐进性生理衰退。在人类中，个人健康状况可以通过虚弱指数（FI），一个反映年龄相关缺陷累积规模的参数。然而，将这种方法应用于动物模型是一项具有挑战性的任务，因为它包括多个主观参数。在这里，我们报告了一种定量非侵入性程序的开发，该程序通过创建生理脆弱指数（PFI）。我们证明了PFI在雄性和雌性NIH瑞士小鼠衰老过程中增加的动力学。我们还证明了高脂肪饮食动物的PFI生长加速，反映了肥胖导致的衰老加速，并为其定量评估提供了工具。此外，我们发现PFI可以在登记其对寿命的影响之前，揭示mTOR抑制剂rapatar（雷帕霉素的生物有效制剂）的抗衰老作用。PFI显示，在正常时间老化和有害（高脂肪饮食）或有益（猛禽）老化调节因子的功效方面，存在显著的性别相关差异。总之，这些数据使PFI成为一种可靠、无创、定量的工具，适合在临床前研究中测试潜在的抗衰老药物。

关键词：老化；年代；高脂饮食；肥胖；雷帕霉素；拉帕塔。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

O.B.C.和A.V.G.是Everon Biosciences的联合创始人和股东。

数字

图1
图1。NIH瑞士小鼠个体生物年龄的评估
(A类)NIH瑞士雄性小鼠（封闭栏）和雌性小鼠（开放栏）的PFI与年龄相关的增加（n=10-12/组）。PFI指数分别使用16个或18个男性和女性参数进行测量。数据表示为平均值±SEM。单因素方差分析检测到年龄对FI值的显著影响（两性均p<0.001）。(B)单个雄性（闭合圈）和雌性（开放圈）小鼠的PFI值。对这组数据进行三次回归得出最佳拟合模型为：男性PFI=0.00684+0.0034×BA（红线），PFI=-0.67372+0.04277×CA-0.00057899×CA2+0.00000263×CA三雌性（蓝线）。所有呈现的回归系数在0.05字母水平上与0显著不同。(C类)使用拟合模型预测，根据PFI值计算单个小鼠的预计生物年龄。
图2
图2。HFD对NIH瑞士小鼠寿命和健康的性别特异性影响
(A类)HFD诱导雄性和雌性小鼠体重增加。喂食HFD会使男性和女性的体重分别增加40%和30%（p<0.001，Student t检验）。由于死亡率通常先于体重迅速下降，因此在记录各组第一例死亡病例之前，会显示治疗初期的数据。蓝线-常规饮食；绿线–HFD。(B)喂食HFD会将雄性小鼠的寿命从121.1±9.2周缩短至91.5±5.9周（p=0.008，Kaplan-Meier log-rank检验），但对雌性小鼠的寿命没有影响（喂食普通或高脂肪食物的小鼠分别为109.6±6.9周和104.9±7.7周）。蓝线-常规饮食；绿色–HFD。红色箭头表示小鼠接受HFD的时间段。黑色箭头表示测量PFI的时间（78周龄时）。(C类)在78周龄时分别使用16或18个参数为雄性和雌性小鼠创建PFI。喂食HFD显著增加雄性小鼠的PFI（p=0.019，Student t检验），但不增加雌性小鼠。RDW-常规饮食与水结合（第1组），HFDW-HFD与水联合（第3组）。
图3
图3。雷帕霉素对NIH瑞士小鼠寿命和健康的性别特异性影响
(A类)在饮用水中摄入雷帕霉素的动物保持了与对照小鼠相当的体重。蓝线——正常饮用水；红线-水与雷帕霉素。(B)喂食常规食物和正常饮用水（蓝线）或雷帕霉素（红线）的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。长期服用雷帕霉素对雄性小鼠的寿命没有影响（对照组和雷帕霉素治疗组小鼠的平均生存期分别为113.91±6.98周和100.8±6.96周。雌性小鼠的寿命从110.09±7.12周延长到131.23±8.29周（p=0.05，Kaplan-Meier log-rank检验）。红色箭头表示小鼠接受雷帕霉素的时间段。黑色箭头表示测量PFI的时间。(C类)如上所述创建PFI。在喂食常规食物的雄性和雌性小鼠中，未检测到雷帕霉素对健康状况的影响。RDW——与正常饮用水相结合的常规饮食（第1组）；RDR–常规饮食结合雷帕霉素（第2组）。
图4
图4。雷帕霉素慢性治疗改善HFD诱导的雄性小鼠健康下降
(A类)雷帕霉素可预防HFD诱导的雌性小鼠体重增加，但对雄性小鼠则无预防作用（p<0.01，Student t检验）。绿色–HFD与普通水混合使用，橙色–HFD和雷帕霉素混合使用。(B)HFD与正常饮用水（绿色线）或雷帕霉素（橙色线）联合喂养的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。长期服用雷帕霉素对雄性小鼠（平均生存期为91.5±5.9周和100.5±6.26周）和雌性小鼠（对照组和雷帕霉素治疗组的平均生存期分别为104.9±7.7周和110.5±7.6周）的寿命没有影响。红色箭头表示小鼠接受雷帕霉素的时间段。黑色箭头表示测量PFI的时间。(C类)分别使用雄性和雌性小鼠的16或18个参数在78周龄时产生PFI。长期服用雷帕霉素可改善HFD的有害影响，并使PFI值降至该年龄段的正常范围特征（p=0.014，Student’s t检验）。HFDW–高脂饮食结合常规饮用水（第3组），HFDR–高脂膳食结合雷帕霉素（第4组）。
图5
图5。有害（HFD）和有益（雷帕霉素）因子对NIH瑞士小鼠BA的性别特异性影响
喂食HFD会加速NIH瑞士雄性小鼠的衰老，而雷帕霉素会抵消这一过程。使用拟合模型预测，根据相应的FI值计算单个小鼠的预计生物年龄（以圆圈表示）和组的平均BA（黑色标记）。红线表示测试时所有小鼠的年龄（78周）。数据显示，接受HFD（绿色圆圈）的所有小鼠的预计BA显著高于正常饮食的对照组的实际年龄和平均BA年龄（RDW组为62.7±13.3周，HFDW组为96.4±8.8周（p=0.03，Student’s t检验）。长期服用雷帕霉素可将喂食HFD的雄性大鼠的BA降至对照组的特征值（从96.4±8.8周降至71.5±9.6周；p=0.04，Student t检验）。各组之间在雌性小鼠中没有发现差异，其中BA与CA非常接近。雷帕霉素治疗组BA从71.8±7.8周轻微减少到62.6±7.0周，没有统计学意义（p=0.3 Student t检验）。
图6
图6。雷帕霉素预防HFD诱导的雄性小鼠肝脂肪变性
(A类)每组中代表性肝切片的H&E染色从受影响最小（左）到受影响最严重（右）。(B)肝脏典型的油红色O染色切片。HFDW–喂食HFD的小鼠；HFDR–小鼠接受HFD联合雷帕霉素治疗。
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