Amyotrophic lateral sclerosis, gene deregulation in the anterior horn of the spinal cord and frontal cortex area 8: implications in frontotemporal lobar degeneration

doi:10.18632/aging.101195

.2017年3月9日；9(3):823-851.

doi:10.18632/aging.101195。

肌萎缩性侧索硬化，脊髓前角和额叶皮质8区的基因失调：额颞叶退行性变的意义

波尔·安德烈斯·贝尼托¹, 杰苏斯·莫雷诺¹, 埃斯特·麻生太郎¹, 莫尼卡·波维达诺², 费雷尔^1 三 4 5

附属公司

¹西班牙卢布雷加医院IDIBELL贝尔维奇大学医院病理解剖服务神经病理学研究所。
²西班牙Llobregat医院Bellvitge大学医院神经病学服务。
^三西班牙巴塞罗那大学病理学和实验治疗学系。
⁴西班牙巴塞罗那巴塞罗那大学神经科学研究所。
⁵神经退行性疾病生物医学网络研究中心（CIBERNED），西班牙洛布雷特医院卡洛斯三世研究所。

PMID： 28283675
预防性维修识别码：项目编号5391234
内政部： 10.18632/aging.101195

肌萎缩性侧索硬化，脊髓前角和额叶皮质8区的基因失调：额颞叶退行性变的意义

波尔·安德烈斯·贝尼托等。老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. 2017.

.2017年3月9日；9(3):823-851.

doi:10.18632/aging.101195。

作者

波尔·安德烈斯·贝尼托¹, 杰苏斯·莫雷诺¹, 埃斯特·麻生太郎¹, 莫尼卡·波维达诺², 费雷尔^1 三 4 5

附属公司

¹西班牙卢布雷加医院IDIBELL贝尔维奇大学医院病理解剖服务神经病理学研究所。
²西班牙Llobregat医院Bellvitge大学医院神经病学服务。
^三西班牙巴塞罗那大学病理学和实验治疗学系。
⁴西班牙巴塞罗那巴塞罗那大学神经科学研究所。
⁵神经退行性疾病生物医学网络研究中心（CIBERNED），西班牙洛布雷特医院卡洛斯三世研究所。

PMID： 28283675
预防性维修识别码：项目编号5391234
内政部： 10.18632/aging.101195

摘要

与年龄匹配的对照组相比，转录组阵列确定了一组无额颞叶痴呆的典型sALS患者中747个基因在脊髓前角差异表达，2300个基因在额叶皮质8区差异表达。前角主要上调簇与炎症和凋亡有关；下调的簇与轴丝结构和蛋白质合成有关。相反，额叶皮层8区上调的基因簇涉及神经传递、突触蛋白和囊泡运输，而主要下调的基因簇涉及少突胶质细胞功能和髓鞘相关蛋白。RT-qPCR验证了来自不同聚类的66个评估基因中的58个的表达。目前的结果：a.揭示了同一患有sALS患者脊髓前角和额叶皮质8区去调节基因表达的区域差异；b.验证并扩展我们对脊髓前角炎症反应复杂性的认识；首次确定神经传递和突触相关基因的广泛基因上调，以及少突胶质细胞和髓鞘相关基因的显著下调，在没有明显认知障碍的阶段，sALS/额颞叶退行性变波谱复合物的额叶皮质改变是发病机制的重要因素。

关键词：肌萎缩侧索硬化；兴奋毒性；额叶皮层；额颞叶变性；神经炎症；脊髓。

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利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
(A类)组和区域之间转录组图谱的显著差异表达基因总数。(B类)mRNA阵列转录物表达强度的层次聚类热图反映了与对照组相比，ALS脊髓前角和额叶皮质8区的差异基因表达谱。当p值≤0.05时，组间差异被认为具有统计学意义。缩写：ALS：肌萎缩侧索硬化症；FC：额叶皮层8区；mRNA：信使RNA；SP：脊髓腰段前角

图2
脊髓前角去调节基因簇示意图(A类)ALS患者额叶皮质8区(B类)如整个转录组阵列所示。

图3
通过TaqMan RT-qPCR分析确定的ALS脊髓前角微阵列分析确定的特定解除调控基因的mRNA表达水平。(A类)通用胶质标记物；(B类-C类)炎症反应介质；和(D类)轴细胞组分。AIGF1和CD68、toll样受体、细胞因子和受体、趋化因子和其他先天性和适应性炎症反应的介质上调。轴索细胞瘤基因（NEFH除外，NEFH呈非显著下降趋势）显著下调。(E类)谷氨酸转运体编码基因。显著性水平设置为*p<0.05、**p<0.01和**p<0.001。

图4
通过TaqMan RT-qPCR分析确定ALS患者额叶皮质8区微阵列分析确定的特定解除调控基因的mRNA表达水平。(A类)少突胶质细胞和髓鞘相关基因；(B类)谷氨酸能和GABA能相关基因以及相应的离子型和代谢型受体；(C类)编码突触裂蛋白的基因。与神经传递和突触相关的基因显著增加，与少突胶质细胞和髓鞘形成相关的基因明显减少。(D类)谷氨酸转运体编码基因。显著性水平设置为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001，趋势设置为#<0.1。

图5
脊髓前角。血红素和曙红染色显示ALS神经元受损(一). TDP-43的免疫化学显示骨骼样胞质内包涵体(b条)、VDAC(**c（c）**,d日)、GFAP(**e（电子）**,**（f）**)，IBA-1(克,小时)，CD68(我,j个)、HLA-DRB1(k,我)，HLA-DRB5(米，n），IL-10(o个,第页)，肿瘤坏死因子-α(q个,第页)和GluT（SLC1A2）(秒,t吨)对照组腰椎脊髓前角(**c（c）**,**e（电子）**,克,我,k,米,o个,q个,秒)和sALS(一,b条,d日,**（f）**,小时,j个,我,n个,第页,第页,t吨)案例。在sALS的运动神经元中可见TDP-43免疫反应性细胞质内含物。反应性星形胶质细胞中GFAP增加；小胶质细胞具有圆形变形虫形态，如IBA-1、CD-68、HLA-DRB1和HLA-DRB5抗体所示。sALS中剩余运动神经元的VDAC免疫反应降低，而IL-10和TNF-α升高。在sALS中，神经元膜和前角神经膜中SLC1A2免疫反应降低。石蜡切片，用苏木精略微复染；a、 c-d、o-t、bar in t=40μm；e-n，bar in=20μm；巴（单位：b）=10μm

图6
对照组和ALS额叶皮质区8的谷氨酸受体离子型、NMDA 2A（NMDAR2A）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1（GluR-1）、谷氨酸脱羧酶1（GAD1）和γ-氨基丁酸受体亚基β-2（GABAAB2）的凝胶电泳和western blotting。与对照组相比，ALS患者的GluR-1水平显著增加，GABAAB2水平有增加的趋势。显著性水平设定为**p<0.01，趋势设定为#<0.1。

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1. 新泽西州凯恩斯Horobágyi T。肌萎缩侧索硬化和额颞叶变性。收录人：科瓦茨GG，编辑。神经退行性疾病的神经病理学：实用指南。剑桥出版社；剑桥：2015。第209-248页。
1. Strong MJ、Hortobágyi T、Okamoto K、Kato S.肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩。作者：Dickson DW，编辑。神经变性：痴呆和运动障碍的分子病理学。第二。威利-布拉克韦尔；牛津：2011年。第418-433页。
1. 波伊莱S、范德维尔德C、克利夫兰DW。ALS：运动神经元及其非神经元邻居的疾病。神经元。2006;52:39–59. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.018。-内政部-公共医学
1. Calvo A，Moglia C，Balma M，ChiòA.免疫反应参与肌萎缩侧索硬化症的发病机制：一个治疗机会？中枢神经系统神经紊乱药物靶点。2010;9点325分至30分。doi:10.174/187152710791292657。-内政部-公共医学
1. D'Amico E，Factor-Litvak P，Santella RM，Mitsumoto H。散发性肌萎缩侧索硬化症氧化应激的临床观点。《自由基生物医药》2013；65:509–27. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.029。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] 新泽西州凯恩斯Horobágyi T。肌萎缩侧索硬化和额颞叶变性。收录人：科瓦茨GG，编辑。神经退行性疾病的神经病理学：实用指南。剑桥出版社；剑桥：2015。第209-248页。

[2] 新泽西州凯恩斯Horobágyi T。肌萎缩侧索硬化和额颞叶变性。收录人：科瓦茨GG，编辑。神经退行性疾病的神经病理学：实用指南。剑桥出版社；剑桥：2015。第209-248页。

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[4] Strong MJ、Hortobágyi T、Okamoto K、Kato S.肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩。作者：Dickson DW，编辑。神经变性：痴呆和运动障碍的分子病理学。第二。威利-布拉克韦尔；牛津：2011年。第418-433页。

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