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.2017年3月21日；114（12）：E2514-E2523。
doi:10.1073/pnas.1618917114。 Epub 2017年3月7日。

调节血管生成的机制是垂体功能季节性控制的基础

詹妮弗·卡斯特尔·米勒 1, 大卫·O·贝茨 2, 多明戈J托顿语 三
附属公司

调节血管生成的机制是垂体功能季节性控制的基础

詹妮弗·卡斯特尔·米勒等。 美国国家科学院程序. .

勘误表in

摘要

哺乳动物生理学的季节性变化，如影响生殖、冬眠和新陈代谢的季节性改变，受每年环境变化所释放的垂体激素控制。在温带地区，驱动季节性生殖周期的主要环境线索是由松果腺褪黑激素分泌模式编码的日长变化（即光周期）。然而，尽管生殖依赖于下丘脑促性腺激素释放激素的输出，并且大多数产生生殖激素的细胞位于垂体的远侧部（PD），但褪黑素受体定位于结节部（PT），这是腺体的一个物理和功能上分离的部分。PT中的褪黑激素如何控制PD尚不清楚。在这里，我们发现褪黑素依赖于时间作用于其在PT中的受体，以改变血管内皮生长因子（VEGF）的剪接。繁殖季节（BS）以外，血管生成性VEGF-A刺激漏斗中的血管生长，帮助PT、PD和大脑之间的血管沟通。这也作用于已知损害促性腺激素分泌的PD催乳素产生细胞中表达的VEGF受体2（VEGFR2）。相反，在BS中，褪黑素释放抗血管生成的VEGF-Axxx个b从PT中，抑制漏斗部血管生成并减少乳酸营养因子（LT）VEGFR2的表达，提高生殖轴抑制，以应对短日照。VEGF-A亚型的时间依赖性、褪黑素诱导的差异表达最终导致与LTs相反的促性腺激素功能改变，在繁殖季节和非繁殖季节分别上调和下调促性腺素基因表达。这些结果提供了褪黑素以季节性方式控制垂体功能的机制。

关键词：血管内皮生长因子；血管生成；褪黑素；垂体；季节。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
垂体的血管生成具有季节依赖性。(A类)PT/漏斗部的内皮染色和夏季（即NBS）和冬季（即BS）血管环的量化。(B类)NBS和BS中的内皮细胞增殖（PCNA/CD31双阳性细胞）(C类)BS和NBS中PT/秸秆中的总VEGF-A水平（无显著差异；P（P）> 0.05). (D类)血管内皮生长因子-Axxx个b–针对在BS或NBS中杀死的动物的垂体中提取的蛋白质的特异性ELISA(E类)血管内皮生长因子-A与血管内皮生长激素-A的比例xxx个b在BS和NBS中(F类)垂体不同区域褪黑素受体（绿色）和VEGF-A（红色）染色；辅酶（发现于PT和血管环中）显示为黄色(***P（P）<0.01和***P（P）<0.001与BS）。（比例尺：50µm）
图S1。
图S1。
(A类)用检测外显子8a-和外显子9b-亚型的引物从母羊垂体PD和PT中扩增出cDNA（图1）。两条带均被纯化并测序。(B类)PCR产物序列的色谱图。上部频带(左侧)显示了从外显子7到外显子8a的剪接。下带显示从外显子7到外显子8b的剪接。(C类)MT1受体与VEGF-A共定位xxx个b染色，但不包括胶质细胞或内皮细胞（比例尺：20μm）
图2。
图2。
VEGF-A亚型水平受PT中褪黑激素周期性的调节(A类)从绵羊垂体和VEGF-A中分离培养的PT细胞xxx个b通过ELISA测定。用褪黑素处理冬羊（BS，蓝色）细胞，每天16小时，连续6天；来自夏羊（NBS，红色）的细胞每天用褪黑素处理8小时。(B类)还从这些细胞中测量了panVEGF-A的水平。(C类)血管内皮生长因子-Axxx个从与不一致褪黑素暴露孵育的绵羊PT细胞中测量其在收获时的b水平（夏季绵羊的细胞给予冬季褪黑素方案；冬季绵羊的细胞则给予夏季褪黑素疗法）。(D类)按照以下方法处理的细胞中panVEGF-A的水平C类. (E类)用BS和NBS褪黑素方案治疗6天后，BS（冬季）PT细胞中VEGF-A亚型mRNA的表达。(F类)用BS和NBS褪黑素方案治疗6天后，NBS（夏季）PT细胞中VEGF-A亚型mRNA的表达。方框显示用于扩增cDNA的引物的位置(***P（P）<0.001与对照组，+++P（P）<0.001 vs.BS方案）。
图S2。
图S2。
(A类)从BS绵羊中分离出PT细胞，并对其进行褪黑激素受体、VEGF-A和Hoechst染色（图2）。(B类)无褪黑素培养细胞的VEGF水平。取自冬季（BS，蓝色）和夏季（NBS，红色）母羊PT细胞的VEGF-A水平没有显著差异。(C类)在原代培养的6天内，VEGF水平没有改变（比例尺：20μm）
图3。
图3。
夏季PD（即NBS）中VEGFR2上调。(A类)在BS（冬季）和NBS（夏季）中VEGFR2（绿色）和胶质型FSC（红色）的染色。(B类)在BS和NBS的LT（红色）中VEGFR2（绿色）表达(C类)VEGFR2（绿色）和内皮细胞在两个季节均被isolectin B4（IB4，红色）染色。(D类)对增殖（PCNS，绿色）内皮（IB4，红色）细胞进行染色，并对共定位进行量化。(E类)血管内皮生长因子-Axxx个在冬季（BS）PD中检测到b表达，但在夏季（NBS）未检测到；血管内皮生长因子-Axxx个在夏季（NBS）检测到表达，但在冬季（BS）未检测到表达。(F类)VEGF-A亚型表达的量化。(G公司)VEGF-A含量的ELISA定量xxx个b在BS和NBS中(H（H）)两个季节VEGF-A总量的ELISA定量(*P（P）<0.05和**P（P）< 0.01; ns，在P（P）>0.05与BS）。（比例尺：50µm）
图4。
图4。
VEGF-A以异构体依赖的方式调节PD中催乳素的释放。(A类)在培养的PD的催乳素阳性细胞（即LT）中VEGFR2的表达(B类)NBS（夏季）和BS（冬季）培养的PD细胞经TRH（阳性对照）、褪黑激素（Mel，阴性对照）和培养基（对照）处理后的催乳素分泌。(C类)rhVEGF-A后夏季绵羊PD细胞泌乳素分泌165a处理量大于冬季（BS）绵羊。(D类)夏季（NBS）rhVEGF-a治疗方案后，夏季取自绵羊的PD细胞中催乳素mRNA的表达165a（8小时开启，16小时关闭）大于冬季（BS）rhVEGF-a后从相同动物身上提取的细胞165一个疗程（16小时开始，8小时结束）。(E类)在取自BS（冬季）母羊的细胞中，只有在NBS（夏季）方案中给予VEGF-A才能诱导催乳素。(F类)夏季（NBS）PT细胞经夏季褪黑激素方案（红色）处理后的条件培养基诱导催乳素生成。这被VEGF-A抗体阻断xxx个a(G公司)夏季（NBS）细胞的催乳素mRNA在夏季（NBS）方案PT细胞的条件培养基中诱导，这被抗VEGF-A阻断xxx个抗体(**P（P）<0.01和***P（P）<0.001与BS）。（比例尺：20µm）
图S3。
图S3。
(A类)rhVEGF-A处理NBS远侧部细胞165BS方案中的a（红色）不产生催乳素（图4）。相反，用rhVEGF-A处理的BS细胞165a以国家统计局的方式（蓝色）确实产生催乳素。(B类)用NBS褪黑素方案处理的PT细胞的条件培养基对PD细胞中FSH的产生没有影响，无论细胞来自哪个季节。(C类)经BS处理的BS细胞，但未经NBS处理，PT-条件培养基产生FSH mRNA(D类)用CM处理的NBS细胞来自暴露于褪黑素产生FSH的BS方案的PT细胞。这通过与VEGF-A抗体孵育而被阻断xxx个b（αVEGF-Axxx个b*P（P）<0.05与未治疗组相比）。
图5。
图5。
褪黑素诱导的、VEGF-a异构体依赖的季节性生理垂体内调节的工作模型。在该模型中，夜间褪黑激素分泌的持续时间诱导绵羊垂体PT区和连接该组织与漏斗的血管环中促血管生成和抗血管生成同种型VEGF-A的差异合成和释放。(A类)在冬季的短白天（BS），长时间的夜间褪黑素暴露会上调抗血管生成亚型VEGF-A的分泌164b以促血管生成异构体VEGF-A为代价164a、 导致血管生成减少，PD内分泌和FS细胞中VEGF受体密度降低，泌乳素分泌受到抑制，促性腺轴不受抑制。(B类)相反，在漫长的夏季（NBS），夜间褪黑素暴露的短时间会上调促血管生成亚型VEGF-A的分泌164a以抗血管生成异构体VEGF-a为代价164b、 导致血管生成增加，PD内分泌和FS细胞中VEGF受体密度增加，催乳素分泌受到刺激，促性腺轴受到抑制。
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