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.2017年5月；23(5):405-415.
doi:10.1111/cns.12683。 Epub 2017年3月2日。

GSK-3β抑制剂TDZD-8减轻新生鼠缺氧缺血性脑损伤

萨门·黄（Sammen Huang） 1, 王海涛 1, 叶卡捷琳娜·图洛娃 1, 艾哈迈德·阿布绍德 1 2, 向吉 1 2, 路易斯·布里托 三, 史蒂文·普·米勒 4, 安娜·马丁内斯 5, 孙洪硕 1 2, 钟平锋 1
附属公司

GSK-3β抑制剂TDZD-8减轻新生鼠缺氧缺血性脑损伤

萨门·黄（Sammen Huang）等。 CNS神经科学疗法. 2017年5月.

摘要

目的：糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）在缺氧缺血性脑损伤后被激活。TDZD-8是一种特异性GSK-3β抑制剂。目前，抑制GSK-3β对新生儿HI损伤的影响尚不清楚。我们旨在研究TDZD-8对新生儿HI脑损伤的影响。

方法：用TDZD-8或溶媒预处理的出生后第7天的小白鼠幼鼠，采用单侧颈总动脉结扎后缺氧诱导HI损伤。采用梗死体积、全脑成像、尼塞尔染色和行为测试来评估TDZD-8对新生儿脑的保护作用，并评估损伤后的功能恢复。Western blot用于评估磷酸化蛋白激酶B（Akt）、GSK-3β和裂解caspase-3的蛋白水平。通过免疫组化检测裂解caspase-3、神经元标记物和胶质纤维酸性蛋白的蛋白水平。

结果：TDZD-8预处理可显著减少HI损伤后的脑损伤并改善神经行为结果。TDZD-8可逆转缺氧缺血诱导的磷酸化Akt和GSK-3β的减少以及caspase-3的激活。此外，TDZD-8抑制凋亡细胞死亡并减少反应性星形胶质细胞增生。

结论：TDZD-8对新生儿缺氧缺血性脑损伤具有治疗潜力。TDZD-8的神经保护作用似乎是通过其抗凋亡活性和减少星形胶质细胞增生来介导的。

关键词：GSK-3β；TDZD-8；新生儿缺氧缺血性，神经保护。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
TDZD公司‐8预处理降低新生儿缺氧缺血性脑损伤后24小时的梗死体积。（A） 新生儿缺氧缺血性损伤的时间表和实验程序。随机选择7天大的幼犬（P7）注射TDZD公司‐8或溶媒溶液在缺血诱导前20分钟。随后恢复90分钟，缺氧60分钟，氧气浓度为7.5%2和92.5%氮2.TTC公司24小时后进行染色夏威夷群岛（第8页）。术后7天进行神经行为评估、全脑成像、尼塞尔染色和免疫组化夏威夷群岛（第14页）。（B） 的影响TDZD公司‐8梗死体积的预处理。代表TTC公司24小时后冠状脑切片图像夏威夷群岛损伤显示大脑损伤区域为白色（图像左侧的虚线表示每条线的大小为“mm”）。（C） 脑梗塞体积总结TTC公司图像。预处理TDZD公司与溶媒治疗组相比，8显著减少了梗死体积(*P（P）<.05，学生t吨测试）；夏威夷群岛+车辆组，n=9；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=20
图2
图2
TDZD公司‐8预处理降低新生儿缺氧缺血性脑损伤后7天的梗死体积。（A） 的影响TDZD公司‐8关于脑损伤。7天后拍摄的代表性全脑图像和尼塞尔染色夏威夷群岛图中显示了损伤（整个大脑图像左侧的虚线表示每条线的尺寸为“mm”）。（B） 全脑图像的脑损伤分析。与假手术组相比，溶媒治疗组的缺氧缺血性损伤导致显著的脑损伤。预处理TDZD公司与溶媒治疗组相比，治疗后7天，梗死体积显著减少，全脑形态得到改善夏威夷群岛损伤(*P（P）<0.01 vs假手术组或溶媒组；单向方差分析其次是FisherLSD公司方法）；假手术组，n=12；夏威夷群岛+车辆组，n=18；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=20
图3
图3
TDZD公司‐8预处理改善新生儿缺氧缺血性脑损伤后7天评估的神经行为结果。（A） 悬崖回避试验。（B） 趋地性反射试验。TDZD公司与溶媒对照组相比，预处理显著提高了悬崖回避和趋地性测试得分，但与假手术组相比无差异(*P（P）<0.05 vs假手术组或溶媒组；单向方差分析其次是FisherLSD公司方法）；假手术组，n=18；夏威夷群岛+车辆组，n=12；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=11
图4
图4
发展变化葛兰素史克‐3β和Akt水平。（A） 三维基因表达模式葛兰素史克C57冠状面和矢状面切片中的‐3βBL公司使用ISH在E18.5、P4、P14和P28处测定小鼠。图片来源于网站：©2015艾伦脑科学研究所。艾伦开发老鼠大脑图谱[互联网]。可从以下位置获得：http://developingmouse.brain-map.org.（B）蛋白质印迹显示葛兰素史克‐E17、P7和P14处的3β和Akt。显示（C）p‐葛兰素史克3β至GAPDH公司，（D）t‐葛兰素史克3β至GAPDH公司和（E）p‐葛兰素史克3β到t‐葛兰素史克3β。显示（F）p‐Akt与GAPDH公司，（G）t‐Akt至GAPDH公司和（H）p‐Akt to t‐Akt。(*P（P）<0.05 vs假手术组或TDZD公司‐8治疗组；单向方差分析其次是FisherLSD公司方法）。E17组，n=5；P7组，n=4；P14组，n=5
图5
图5
影响TDZD公司‐8细胞存活和凋亡标记物的表达水平夏威夷群岛。24小时后采集样本夏威夷群岛来自同侧大脑半球。（A） 具有代表性的Western blot凝胶显示假手术、载体治疗的蛋白质表达水平夏威夷群岛、和TDZD公司‐8‐处理夏威夷群岛组。带强度分析显示（B）p‐葛兰素史克‐3β到‐葛兰素史克‐3β，（C）p-Akt到t-Akt，和（D）裂解半胱天冬酶‐3到GAPDH公司. (*P（P）<.05 vs假手术组或TDZD公司‐8治疗组；单向方差分析其次是FisherLSD公司方法）。Sham组，n=5；夏威夷群岛+车辆组，n=5；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=5
图6
图6
免疫组织化学染色显示TDZD公司缺氧缺血性脑损伤后裂解caspase‐3染色。7天后采集脑样本夏威夷群岛冠状切片，厚度约50μm。（A） 裂解半胱天冬酶-3和DAPI公司假手术、载体和TDZD公司‐以下8组夏威夷群岛（B）裂解半胱天冬酶-3计数分析DAPI公司阳性细胞。(P（P）所有比较均<0.05；单向方差分析其次是FisherLSD公司方法）。假手术组同侧脑n=5；夏威夷群岛+车辆组，n=9；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=7。对侧脑，假手术组，n=5；夏威夷群岛+车辆组，n=8；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=5
图7
图7
免疫组织化学染色显示TDZD公司‐8对NeuN阳性细胞和GFAP公司缺氧缺血性脑损伤后的阳性细胞。7天后采集脑样本夏威夷群岛并切成厚度约50μm的冠状切片。（A） NeuN和GFAP公司染色。（B） NeuN阳性细胞百分比分析DAPI公司假手术组、载体组和治疗组的阳性细胞。（C） 分析GFAP公司阳性细胞占DAPI公司阳性细胞。(P（P）所有比较均<0.05；单向方差分析其次是FisherLSD公司方法）。假手术组同侧脑n=9；夏威夷群岛+车辆组，n=9；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=10。对侧脑，假手术组，n=9；夏威夷群岛+车辆组，n=9；夏威夷群岛+TDZD公司‐8组，n=8
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