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.2017年3月2日；12（3）：e0173035。
doi:10.1371/journal.pone.0173035。 2017年电子收集。

人子宫内膜基质细胞蜕膜过程中维甲酸途径的重新编程

里·奥扎基 1, 黑田庆二 1, 池本裕子 1, Asako Ochiai公司 1, 松本明美 1, Jun Kumakiri先生 1, 马里·基塔德 1, 藤仓Atsuo Itakura 1, 乔安娜·穆特 2, Jan J Brosens公司 2 三, 佐藤武田 1
附属公司

蜕膜化人子宫内膜基质细胞中维甲酸途径的重新编程

里·奥扎基等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

一旦子宫内膜表面上皮破裂，植入的胚胎就会嵌入蜕膜基质中。维甲酸（RA）是维生素a的代谢物，是胚胎和胎儿发育过程中的一种重要形态原，但RA途径在周围蜕膜细胞中的作用尚不清楚。在这里，我们发现人类子宫内膜基质细胞（HESC）的蜕膜转化导致RA信号和代谢途径的深刻重编程。分化HESC下调细胞内载体蛋白CRABP2和FABP5，分别负责RA与核受体RAR和PPARβ/δ的转移和结合。此外，调节RA促凋亡作用的受体RAR的表达也受到抑制。相反，传递RA分化反应的PPARβ/δ上调。蜕膜化还与视黄醇结合蛋白4（RBP4）和参与RA及其前体视网膜醛（Rald）代谢的各种酶的表达增加有关，包括CYP26A1、DHRS3和RDH12。将分化的HESC暴露于RA或Rald可逆转CRABP2-RAR通路的抑制，干扰蜕膜标记基因的表达并触发细胞死亡。总之，数据表明，蜕膜化HESC通过下调关键的细胞质结合蛋白和增加类视黄醇代谢来抑制RA信号传导。然而，过度接触RA对蜕膜细胞有毒，并引发可能导致妊娠失败的反应。

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数字

图1
图1。细胞维甲酸结合蛋白在蜕膜化HESC中的表达。
（a） CRABP2型和FABP5公司8-溴环腺苷酸、P4和E联合或不联合10−8M atRA或10−8M atRald 8天。结果显示相对于车辆控制的折叠变化（平均值±SEM）(虚线).CRABP2型在8种原代HESC培养物和FABP5公司mRNA在9种培养物中表达。（b）未分化细胞或蜕膜细胞在缺乏或存在10−8M atRA或10−8M at拉尔德。β-actin作为负荷控制。E、 可的松；RA，维甲酸；雷纳德·拉尔德表示P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图2
图2。RA核受体在蜕膜化HESC中的表达。
（a）成绩单等级RARα,RXRα和PPARβ/δ在未分化或细胞中有或无10个−8M atRA或10−8M atRald持续8天（n=9-11）。转录水平被标准化为在载体处理的对照细胞中的表达(虚线).（b）平行培养的代表性Western blot分析。β-actin作为负荷控制*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图3
图3。蜕膜细胞中RA代谢酶的诱导。
（a）的表达式人力资源部3,RDH12型,RBP4模式和CYP26A1号未分化细胞或蜕膜细胞中的转录物，在有或无10−8M atRA或10−8M atRald持续8天（n=9-11）。结果显示，与车辆处理的未分化HESC的表达水平相比，mRNA水平发生了折叠变化（平均值±SEM）(虚线).（b）平行处理培养物的代表性Western blot分析。β-actin作为负荷控制*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图4
图4。对外源性atRA和atRald的反应中的蜕膜化受损。
（a）RTQ-PCR分析PRL公司,IGFBP1型和HSD11B1型用或不用10−8–10−11M atRA或10−8在6种原代HESC培养基中培养8天。结果显示，在载体处理的对照细胞中，相对于转录水平的折叠变化（平均值±SEM）(虚线).（b）在atRA或10浓度增加的情况下蜕膜4、8或12天的原代未分化细胞和培养物蛋白裂解物中11βHSD1表达的Western blot分析-8个M在拉尔德。β-actin作为负荷控制。
图5
图5。蜕膜化HESC中atRA和atRald的细胞毒性。
（a）原代HESC的细胞活力，在有或无10个时蜕膜化−8M atRA或10−8M atRald，通过XTT分析。数据显示与匹配的未分化HESC相比，活细胞的百分比（±SEM）(虚线)在3种独立的初级培养基中*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.（b）使用xCELLigence实时细胞分析仪（RTCA）对60小时以上的平行培养物进行分析。细胞接触被监控为任意的“细胞指数”值，这表示融合和粘附。错误栏上方的不同字母表示这些组在P（P）< 0.05. 结果显示3个生物重复实验的平均值±SEM。
图6
图6。RA通路的示意图概述。
视黄醇由视黄酯水解而成，转化为视黄醛（Rald），在两步氧化后生成视黄酸（RA）。细胞内RA与CRABP2结合并激活异二聚体、RAR和RXR，导致凋亡机制。相反，RA依赖性激活核受体PPARβ/δ是由FABP5介导的。
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