Doxycycline attenuates breast cancer related inflammation by decreasing plasma lysophosphatidate concentrations and inhibiting NF-κB activation

doi:10.1186/s12943-017-0607-x

.2017年2月8日；16(1):36.

doi:10.1186/s12943-017-0607-x。

多西环素通过降低血浆溶血磷脂浓度和抑制NF-κB活化减轻乳腺癌相关炎症

唐晓云¹, 王宪燕（Xianyan Wang）¹, 袁义钊², 乔纳森·柯蒂斯², 大卫·N·布林德利^三 4

附属公司

¹加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学生物化学系，信号转导研究小组，T6G 2S2。
²阿尔伯塔大学农业、食品和营养科学系，410农林中心，3-60D South Academic Building，Edmonton，AB，T6G 2P5，Canada。
^三加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学生物化学系，信号转导研究小组，T6G 2S2。david.brindley@ualberta.ca。
⁴加拿大艾伯塔大学生物化学系，357 Heritage Medical Research Centre，Edmonton，AB，T6G 2S2。david.brindley@ualberta.ca。

PMID： 28178994
预防性维修识别码： PMC5299726
内政部： 10.1186/s12943-017-0607-x

多西环素通过降低血浆溶血磷脂浓度和抑制NF-κB活化减轻乳腺癌相关炎症

唐晓云等。摩尔癌症. 2017.

.2017年2月8日；16(1):36.

doi:10.1186/s12943-017-0607-x。

作者

唐晓云¹, 王宪燕（Xianyan Wang）¹, 袁义钊², 乔纳森·柯蒂斯², 大卫·N·布林德利^三 4

附属公司

¹加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学生物化学系，信号转导研究小组，T6G 2S2。
²阿尔伯塔大学农业、食品和营养科学系，410农林中心，3-60D South Academic Building，Edmonton，AB，T6G 2P5，Canada。
^三加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学生物化学系，信号转导研究小组，T6G 2S2。david.brindley@ualberta.ca。
⁴加拿大艾伯塔大学生物化学系，357 Heritage Medical Research Centre，Edmonton，AB，T6G 2S2。david.brindley@ualberta.ca。

PMID： 28178994
预防性维修识别码： PMC5299726
内政部： 10.1186/s12943-017-0607-x

摘要

背景：我们之前发现，四环素类药物可增加细胞表面脂质磷酸酯酶的表达。这些酶降解循环溶血磷脂，因此多西环素增加血浆溶血磷脂的周转并降低其浓度。细胞外溶血磷脂通过六个G蛋白偶联受体发出信号，是肿瘤生长、转移和化疗抵抗的有力促进剂。这些影响部分取决于溶血磷脂产生的炎症刺激。

方法：在这项工作中，我们使用同基因乳腺癌原位小鼠模型来确定多西环素对循环溶血磷脂浓度和肿瘤生长的影响。采用多路激光微珠技术测量肿瘤组织和血浆中细胞因子/趋化因子浓度。免疫组织化学分析肿瘤中白细胞浸润。采用RT-PCR方法检测IL-6在乳腺癌细胞系中的表达。在Matrigel™3D培养中测量细胞生长。通过Western blotting分析多西环素对NF-κB依赖性信号转导的影响。

结果：多西环素降低血浆溶血磷脂浓度，延缓肿瘤生长，并降低肿瘤中几种细胞因子/趋化因子（IL-1β、IL-6、IL-9、CCL2、CCL11、CXCL1、CXCL2、CXCL9、G-CSF、LIF、VEGF）的浓度。这些结果与强力霉素在减少F4/80数量方面的作用相一致⁺巨噬细胞和CD31⁺肿瘤中的血管内皮细胞。多西环素还降低了三维培养中溶血磷脂诱导的乳腺癌细胞的生长。多西环素抑制溶血磷脂诱导的Ki-67表达。瞬时表达NF-κB荧光素酶报告载体的HEK293细胞中的NF-kb B活性也被强力霉素抑制。用多西环素治疗乳腺癌细胞也降低了NF-κB向细胞核的移位，以及在溶血磷脂存在或不存在的情况下IL-6的mRNA水平。

结论：这些结果为理解四环素的抗炎作用提供了一个新的维度，使其成为癌症和其他炎症疾病辅助治疗的潜在候选药物。

关键词：Autotaxin；炎症细胞因子；巨噬细胞浸润；外周血单个核细胞；四环素类。

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数字

图1
多西环素延缓乳腺癌生长，降低血浆LPA浓度，抑制F4/80⁺肿瘤内巨噬细胞浸润和血管形成。一4T1细胞接种后第5天到第15天的肿瘤体积。BALB/c小鼠经腹腔注射强力霉素（Dox），剂量为50 mg/kg/天。对照组小鼠经腹腔注射生理盐水。n个 = 每组6个*第页 < 与对照组相比为0.05。b条肿瘤重量的差异。n个 = 每组6个**第页 < 与对照组相比为0.01。**c（c）**。对照组和Dox治疗组小鼠的肿瘤图像。d日肿瘤小鼠的血浆LPA浓度。n个 = 每组6个*第页 < 与对照组相比为0.05。**e（电子）**.对照组和Dox治疗组小鼠的血浆自身毒素（ATX）活性。如果F4/80层⁺IHC在对照组和Dox治疗组小鼠的肿瘤中检测到的每个区域的巨噬细胞数量*第页 < 与对照组相比为0.05。克.CD31⁺IHC在对照组和Dox治疗组小鼠的肿瘤中检测到的每个区域的血管数*第页 < 与对照组相比为0.05。通过检查每个肿瘤的5个不同区域和每组使用6只小鼠对这些进行量化。小时F4/80的IHC染色代表性图像⁺巨噬细胞和CD31⁺来自对照组和Dox治疗组小鼠的肿瘤血管。比例尺 = 100微米。结果就是手段 ± SEM。结果由学生的t吨-测试

图2
50 mg/kg/天剂量的多西环素（Dox）治疗BALB/c小鼠后，肿瘤中IL-1β、IL-6、IL-9、CXCL1、CXCL2、CXCL9、CCL2、CCL11、G-CSF、LIF和VEGF的浓度显著降低。Dox不影响IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12（p40）、IL-12（p70）、IL-13、IL-15、IL-17、CXCL5、CXCL10、CCL3、CCL4、CCL5、GM-CSF、IFNγ、M-CSF和TNFα的浓度。n个 = 每组6个。结果就是手段 ± 扫描电镜*第页 < 0.05, **第页 < 与对照组相比为0.01。结果由学生的t吨-测试

图3
多西环素（Dox）显著降低LPA和TNFα诱导的乳腺癌细胞IL-6 mRNA的表达。细胞在DMEM/0.1%BSA中血清饥饿14h，然后再进行LPA（1μM）或TNFα（20 ng/ml）刺激。对于Dox处理的细胞，在血清饥饿和刺激期间包括5μg/ml的Dox。一LPA诱导4T1细胞IL-6表达的时间进程和Dox的抑制作用。b条TNFα诱导4T1细胞IL-6表达的时间进程和Dox的抑制。**c（c）**LPA诱导MDA-MB-231细胞中IL-6表达的时间进程和Dox的抑制。d日TNFα诱导MDA-MB-231细胞中IL-6表达的时间进程和Dox的抑制*第页 < 与对照组相比为0.05。结果就是手段 ± 三个独立实验的SEM。结果通过ANOVA和SNK事后检验进行分析

图4
多西环素（Dox）显著降低4T1细胞分泌IL-6、CCL2和CXCL2。细胞用DMEM/10%FBS培养，用DMEM/0.1%BSA（含或不含LPA（5μM））和Dox（5μg/ml或10μg/ml）改变培养基。培养24小时后收集条件培养基。将测量值归一化为细胞蛋白*第页 < 0.05（相对于未经Dox和LPA处理的细胞）#第页 < 0.05（相对于LPA处理的细胞，而非Dox处理的细胞）。结果就是手段 ± 三个独立实验的SEM。结果通过ANOVA和SNK事后检验进行分析

图5
多西环素（Dox）抑制LPA和TNFα诱导的NF-κB p65向乳腺癌细胞核的移位。细胞在DMEM/0.1%BSA中血清饥饿14h，然后用5μM LPA或20 ng/ml TNFα刺激。对于Dox处理的细胞，在血清饥饿和刺激期间包括5μg/ml的Dox。一LPA诱导4T1细胞NF-κB向细胞核移位的时间进程和Dox的影响。b条TNFα诱导4T1细胞NF-κB向细胞核移位的时间进程和Dox的影响。**c（c）**TNFα诱导MDA-MB-231细胞NF-κB向细胞核移位的时间进程和Dox的影响。d日Dox对MDA-MB-231细胞中TNFα磷酸化IκBα和总IκBα时间进程的影响*第页 < 与对照组相比为0.05。结果就是手段 ± 三个独立实验的SEM。结果通过ANOVA和SNK事后检验进行分析

图6
多西环素对PBMC和RAW264.7细胞的影响。一5μg/ml的Dox抑制1μM LPA和100 ng/ml CCL2诱导的小鼠PBMC迁移*第页 < 相对于基础水平0.05#第页 < 与对照组相比为0.05。b条Dox通过50 ng/ml LPS对RAW264.7细胞中磷蛋白IκBα和总IκBα的时间进程的影响。**c（c）**.磷-IκBα的定量。d日.总IκBα的定量*第页 < 与对照组相比为0.05。结果就是手段 ± 三个独立实验的SEM。结果通过ANOVA和SNK事后检验进行分析

图7
多西环素（Dox）通过短暂LPA刺激不影响信号转导，但减弱了LPA对细胞生长的长期影响。一4T1细胞用DMEM/0.1%BSA血清饥饿，用1μM LPA刺激5、10和20分钟。10μg/ml剂量的Dox包括在血清饥饿和刺激中。LPA诱导的Akt和ERK磷酸化的刺激不受Dox的影响。b条MDA-MB-231细胞用DMEM/0.1%BSA血清饥饿，用10μM LPA刺激。10μg/ml的Dox被包括在血清饥饿中。LPA诱导钙²⁺-动员没有受到Dox的影响。**c（c）**将400μl 4T1细胞悬浮液（6000个细胞，DMEM中含有10%FBSC和2%Matrigel™）与150μl Matrigel™分层，置于8孔培养箱中，每日更换含有LPA或药物的新鲜培养基，从而建立三维培养系统。在孵育9天后，Dox通过5μM LPA降低了对4T1细胞集落形成的刺激。比例尺 = 1000微米*第页 < 0.05（相对于未经Dox和LPA处理的细胞）#第页 < 0.05（相对于LPA处理的细胞，而非Dox处理的细胞）。结果就是手段 ± 三个独立实验的SEM。结果通过ANOVA和SNK事后检验进行分析

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