Motivational, proteostatic and transcriptional deficits precede synapse loss, gliosis and neurodegeneration in the B6.HttQ111/+ model of Huntington's disease

doi:10.1038/srep41570

.2017年2月8:7:41570。

doi:10.1038/srep41570。

在B6.Htt中，动机、蛋白质平衡和转录缺陷先于突触丢失、胶质增生和神经变性^问题111/+亨廷顿病模型

附属公司

¹美国华盛顿州贝灵汉市西华盛顿大学心理系行为神经科学项目。
²弗吉尼亚联邦大学药理学和毒理学系，弗吉尼亚州里士满，美国。
^三系统生物学研究所，西雅图，华盛顿州，美国。
⁴美国巴尔的摩马里兰大学医学院基因组科学研究所和精神病学系。
⁵英国威尔士加的夫市博物馆大道马丁·埃文斯爵士大厦加的夫大学生物科学学院脑修复小组，邮编：CF10 3AX。
⁶美国马萨诸塞州总医院人类基因研究中心，哈佛医学院，波士顿02114。

PMID： 28176805
预防性维修识别码：项目编号5296868
内政部： 10.1038/srep41570

在B6.Htt中，动机、蛋白质平衡和转录缺陷先于突触丢失、胶质增生和神经变性^问题111/+亨廷顿病模型

罗伯特·布拉格等。科学代表. 2017.

.2017年2月8日7:41570。

doi:10.1038/srep41570。

附属公司

¹美国华盛顿州贝灵汉市西华盛顿大学心理系行为神经科学项目。
²弗吉尼亚联邦大学药理学和毒理学系，弗吉尼亚州里士满，美国。
^三系统生物学研究所，西雅图，华盛顿州，美国。
⁴美国巴尔的摩马里兰大学医学院基因组科学研究所和精神病学系。
⁵英国威尔士加的夫市博物馆大道马丁·埃文斯爵士大厦加的夫大学生物科学学院脑修复小组，邮编：CF10 3AX。
⁶美国马萨诸塞州总医院人类基因研究中心，哈佛医学院，波士顿02114。

PMID： 28176805
预防性维修识别码：下午5296868
内政部： 10.1038/代表41570

中的勘误表

勘误表：在B6.Htt中，动机、蛋白质平衡和转录缺陷先于突触丢失、胶质增生和神经变性^问题111/+亨廷顿病模型。
Bragg RM、Coffey SR、Weston RM、Ament SA、Cantle JP、Minnig S、Funk CC、Shuttleworth DD、Woods EL、Sullivan BR、Jones L、Glickenhaus A、Anderson JS、Anderson-MD、Dunnett SB、Wheeler VC、MacDonald ME、Brooks SP、Price ND、Carroll JB。 Bragg RM等人。 2017年3月28日科学报告；7:44960. doi:10.1038/srep44960。 2017年科学报告。 PMID：28350386 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

我们调查了B6.Htt患者疾病相关体征的表现和进展^问题111/+小鼠，一种导致亨廷顿氏病（HD）的基因突变精确模型。我们发现B6.Htt^问题111/+小鼠健康，在12个月大时没有明显的中枢或外周炎症迹象，也没有明显的运动障碍。行为上，我们发现4-9个月大的B6.Htt^问题111/+小鼠的活动水平正常，没有明显的焦虑或抑郁迹象，但确实表现出明显的动机减弱迹象。B6的神经元密度、神经元大小、突触密度和胶质细胞数量正常^问题111/+纹状体是HD患者最脆弱的大脑区域，年龄可达12个月。尽管保留了纹状体的突触和细胞组成，但我们观察到明显的进行性纹状体特异性转录失调和神经元核内内含物（NII）的积聚。模拟研究表明，这些分子终点对于未来的临床前研究来说足够稳健，并且B6.Htt^问题111/+在显性表型出现之前，小鼠是建模疾病修饰或神经保护策略的有用工具。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的经济利益。

数字

**图1。衰老过程中的进行性纹状体特异性转录失调*HttQ111（加热Q111）*^/+大脑。**
(一)基因型对所分析的19031个转录本中每个转录本的表达水平的影响被指出-在y轴上的统计显著性（-log₁₀FDR），以及x轴上的折叠变化（对数折叠变化，*高铁Q111*^/+*/Htt公司*^+/+). 颜色表示统计显著性-黑色表示FDR > 0.1，红色和蓝色表示FDR < 0.1适用于中上调和下调的基因*Htt（高温）*^问题111/+纹状体。(b条)网络图描述了超几何分析中调整后p值小于0.05的8条反应途径，以及每条途径之间共享的基因比例。每个节点的大小对应于总的基因集大小（例如，GPCR通路的信号包括853个基因，gα_z（z）信号事件44），而边缘的宽度对应于这对基因集的Jaccard相似系数（两个集的交集除以其并集）。(**c（c）**)描述15条反应通路的网络图，其基因非随机分布在具有FDR的纹状体转录物有序列表中 < 0.1，以及每条通路之间共享的基因比例。蓝色节点表示下调的通路，而红色节点表示9个月大的婴儿上调*HttQ111（加热Q111）*^/+纹状体。

**图2。确认老化纹状体中进行性转录失调*Htt（高温）*^问题111/+小鼠采用定量实时聚合酶链反应。**
(一)在RNAseq转录发现的指导下，我们量化了一些转录物，发现许多突触和神经元信号转录物在3个月龄至9个月龄和12个月龄的小鼠中下降。正如预期的那样，我们还发现与免疫和DNA损伤途径（N = 60只，表1中每行5只小鼠的子集）。数据显示为箱线图。(b条)每个转录本对应的纵向效应大小（在上面的彩色带中突出显示）在下面以相同的颜色显示，胡须代表95%的置信区间范围。沿着x轴，转录本在12个月时按效应大小的增加排序，尽管在9个月和12个月都会出现强烈的效应。我们的结果表明，这些转录物是敏感的基因型标记，可以作为评估介入试验中使用*HttQ111（加热Q111）*^/+小鼠模型。

**图3。纹状体细胞分布、神经元细胞大小或突触标记物无变化*HttQ111（加热Q111）*^/+12个月大的小鼠。**
(一)NeuN+细胞密度在*HttQ111（加热Q111）*^/+和*Htt（高温）*^+/+3个月、9个月或12个月大的小鼠（每只小鼠分析三帧图像）。方差分析：基因型F_（1100） = 0.03，p = 0.87，年龄F_{(2, 100)} = 98.9英镑 < 0.0001，相互作用F_{(2, 100)} = 2.79英镑 = 0.07. 数据显示为箱线图。(b条)纹状体NeuN+细胞大小的分布在*HttQ111（加热Q111）*^/+和*Htt（高温）*^+/+9个月大时出现纹状体。双样本K-S试验D = 0.02便士 = 0.98，牛顿 = 2038个细胞，每只老鼠分析一帧图像。(**c（c）**)在3个月龄、9个月龄和12个月龄时对突触体素染色强度进行了检测，结果显示*HttQ111（加热Q111）*^/+和Htt^+/+老鼠（每只老鼠分析一个图像帧）。方差分析：基因型F_{(1, 93)} = 3.7页 = 0.057，年龄F_{(2, 93)} = 16.7页 < 0.0001，相互作用F_{(2, 93)} = 1.5磅 = 0.22. 数据显示为箱线图。(d日)12个月时的胶质细胞计数显示GFAP+星形胶质细胞的数量没有差异（绿色；t（32） = 1.2，页 = 0.25.）和Aif1+小胶质细胞（红色；t（31） = 0.2磅 = 0.9）英寸*HttQ111（加热Q111）*^/+与*Htt（高温）*^+/+条纹。代表*Htt（高温）*^+/+部分显示。以箱线图形式显示的数据。

**图4。老化纹状体中p62和huntingtin免疫反应性神经元核内内含物（NII）的渐进性积累*HttQ111（加热Q111）*^/+老鼠。**
(一)纹状体背外侧的图像*5-微米*12个月大的小鼠切片三重标记神经元（红色；NeuN）、细胞核（蓝色；DAPI）和聚集的亨廷顿蛋白（绿色；MW8）。大的神经元核HTT聚集物和小的亨廷顿核斑点聚集于*HttQ111（加热Q111）*^/+，但在中不存在*Htt（高温）*^+/+老鼠。(b条)总神经元核MW8免疫反应性在3至9个月龄时增加，12个月龄后下降（Kruskal-Wallis:H₍₅₎ = 80.7英镑 < 0.0001，Dunn:3个月基因型p = 0.15，9个月基因型p < 0.0001，12个月基因型p < 0.0001; N个 = 108，详见表1。(**c（c）**)使用包含0.5–5颗粒的神经元（NeuN）面罩微米²显示，9个月龄时，10%的神经元中含有大的核聚集体，12个月龄后增加到27%。NII的存在为亨廷顿蛋白的积累提供了一个稳健的测量方法，对于9个月和12个月的基因型比较（d = 分别为1.6和6.7；误差线=95%置信区间）。克鲁斯卡尔·沃利斯：H₍₅₎ = 87.9英镑 < 0.0001，Dunn:3个月基因型p = 1，9个月基因型p < 0.0001，12个月基因型p < 0.0001; N个 = 108，分解表1。（d）联合标记聚集型亨廷顿蛋白（绿色；MW8）和自噬衔接蛋白p62（红色）的图像显示，p62在12个月内与聚集型亨廷顿蛋白共定位*HttQ111（加热Q111）*^/+老鼠。

**图5。组织学分析证实衰老过程中DARPP32蛋白水平降低*HttQ111（加热Q111）*^/+纹状体。**
(一)用NeuN阳性细胞痕迹（黄色）进行DARPP32染色，以证明DARPP31定量的包涵体区域（顶部）。DARPP32、NeuN和DAPI三重标记的背外侧纹状体的代表性图像突出了中间神经元（红色）、中棘神经元（MSN；黄色）和非神经元细胞（蓝色）。B.DARPP32每个神经元细胞体的免疫荧光在*高铁Q111*^/+12个月龄的小鼠（图5；Kruskal-Wallis:H₍₅₎ = 19.6英镑 = 0.0015，Dunn:3个月基因型p = 0.12，9个月基因型p = 0.09，12个月基因型p = 0.006，牛顿 = 108，详见表1）。数据以箱线图表示，效应大小误差条=95%置信区间。

**图6。存在*HttQ111（加热Q111）*等位基因导致不依赖焦虑或抑郁行为的报酬寻求行为减少。**
(一)*HttQ111（加热Q111）*^/+与*Htt（高温）*^+/+小鼠在三个强化持续时间（Rft = 40 毫秒，60 毫秒，&100 100毫秒 ms为5 μL）在FR1操作测试期间（基因型：F_(1,14) = 17.0英镑 = 0.001，基因型x奖励：F_(2,28) = 8.4页 = 0.001). (b条)*HttQ111（加热Q111）*^/+与对照组相比，小鼠在摄入蔗糖的小时数任务中对蔗糖颗粒表现出更强的偏好*Htt（高温）*^+/+小鼠（基因型：F_(1,14) = 15.9页 = 0.001). (**c（c）**)*高铁Q111*^/+和*Htt（高温）*^+/+小鼠在Porsolt游泳任务期间不活动的时间量没有差异。(d日)*高铁Q111*^/+和*Htt（高温）*^+/+小鼠在高架加号迷宫的张开臂中花费的时间相似。(**e（电子）**)*HttQ111（加热Q111）*^/+和*Htt（高温）*^+/+在明暗探索任务中，小鼠在仪器的光室中花费的时间没有差异(一)和(b条)表示为平均+/-SEM(**c（c）**)(d日)和(**e（电子）**)显示为箱线图。

**图7。功效分析表明多变量终点最大化临床前研究的功效。**
(一)假设样本量为10，在3个月、9个月或12个月大的小鼠中，估计检测50%个体终点挽救的能力*HttQ111（加热Q111）*⁺小鼠和10只*Htt（高温）*^+/+基线条件下的小鼠和10只*HttQ111（加热Q111）*⁺小鼠和10只*Htt（高温）*^+/+小鼠接受了一种假设的治疗，导致部分解救。(**b、 c（c）**)使用多元弹性网分类器和10个样本在每个时间点检测部分救援的能力(b条)或20(**c（c）**)每组只小鼠。(d日)在弹性网模型中分配给每个生物标记物的回归系数（权重）。正负系数表示标记在*HttQ111（加热Q111）*^/+小鼠。

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1. Takano H.&Gusella J.F.亨廷顿蛋白的主要类HEAT基序结构及其与背核（NF-kB/Rel/dorsal家族转录因子）的关联和同时核进入。BMC神经科学。3, 15 (2002).-项目管理咨询公司-公共医学
1. White J.K.等人认为，亨廷顿是神经发生所必需的，并且不会因亨廷顿病CAG扩大而受损。自然遗传学。17, 404–410 (1997).-公共医学
1. Pouladi M.A.、Jennifer Morton A.和Hayden M.R.选择亨廷顿病研究的动物模型。神经科学自然评论。14, 708–721 (2013).-公共医学
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[1] 一种新的基因，含有一个在亨廷顿病染色体上扩张且不稳定的三核苷酸重复序列。亨廷顿病协作研究小组。《细胞》72，971–983（1993）。-公共医学

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[8] Pouladi M.A.、Jennifer Morton A.和Hayden M.R.选择亨廷顿病研究的动物模型。神经科学自然评论。14, 708–721 (2013).-公共医学

[9] Wheeler V.C.等人，亨廷顿病敲除小鼠中依赖长度的配子CAG重复不稳定性。嗯，分子遗传学。8, 115–122 (1999).-公共医学

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