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生物化学杂志2017 3月24日;292(12):5085-5100。DOI:10107/JBC.M116.73513。EPUB 2017 2月6日。

MAPK/ERK激酶热休克诱导的TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)磷酸化调节TDP-43功能。

作者信息

来自圣路易斯大学爱德华医学院生物化学与分子生物学系,密苏里圣·路易斯,63104和。
西北大学病理区,费因伯格医学院,芝加哥,伊利诺斯60611。
来自圣路易斯大学爱德华医学院生物化学与分子生物学系,密苏里圣·路易斯,63104和Yayala@ SLUEDU。

摘要

TAR DNA结合蛋白(TD-43)是一种高度保守和必需的DNA和RNA结合蛋白,通过RNA加工控制基因表达,特别是调控剪接。细胞内聚集的TDP43是肌萎缩侧索硬化症和泛素阳性额颞叶变性的标志。在其他类型的神经变性包括阿尔茨海默病中也存在这种TDP43病理学。我们在这里报告,TDP43是MEK的底物,MAPK/ERK信号通路中的中心激酶。热休克反应(HSR)在人细胞中,在苏氨酸153和酪氨酸155(pT153/Y155)上,由MEK引起的TDP43双磷酸化显著增加。HSR通过维持蛋白质稳态和防止蛋白质错误折叠,在蛋白毒性条件下促进细胞存活。MEK由HSR激活,有助于调节蛋白质组的稳定性。磷酸化的TDP43与TDP43聚集不相关,而pT153/Y155在促进蛋白质错误折叠的条件下仍然是可溶的。我们发现,活性MEK显著地改变了TDP-43调节的剪接,并且在这两个残基上的磷酰亚胺取代减少了与GU-RAY RNA的结合。使用磷酸特异性的pT153/Y155抗体的细胞成像显示磷酸化的TDP43特异性地被招募到核仁,提示pT153/Y155调节了在核仁相关RNA的处理中TDP-43的先前未被欣赏的功能。这些发现突出了一种通过磷酸化调节TDP43功能和稳态的新机制,因此,可能有助于防止TDP43聚集的策略的发展,并揭示细胞代谢中TDP-43以前未探索的作用。

关键词

MEK激酶;RNA结合蛋白;RNA相互作用;TAR DNA结合蛋白43(TdBP);肌萎缩侧索硬化症(ALS)(Lou Gehrig病);热休克反应;神经退行性变;蛋白质聚集

PMET:
二千八百一十六万七千五百二十八
PMCID:
PMC5367819
多伊:
10107/JBC.M116.7939
[索引为MEDLINE ]
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